Monnier研究的再思考PP-HI-CN-0718Monnier研究被广泛接受餐后血糖和空腹血糖对HbA1c的相对贡献80a,b60cc a40Contribution(%)ba空腹血糖餐后血糖a,餐后vs空腹血糖有显著差异b,与其他A1c分组相比有显著差异C ,与A1c最高组相比有显著差异200123 45(<7.3)(7.3-8.4)(8.5-9.2)(9.3-10.2)(>10 .2)HbA1cQuintilesDiabetesCare26:881–885,2003Monnier研究目的与研究人群 研究目的:分析空腹血糖和餐后血糖对整体血糖控制的相对贡献率。研究人群:290名T2DM高加索人群患者(139名男,151名女);确 诊T2DM至少半年;仅饮食控制,或使用稳定剂量的二甲双胍(1700mg/d)或格列本脲(5-15mg/d)单药或联合治疗,持续至 少3个月;排除使用胰岛素或/和阿卡波糖治疗的患者DiabetesCare26:881–885,2003Monnier研究方法 PG(mmol/L)CGMS显示的血糖值abc午餐/晚餐前血糖值6.1空腹血糖+餐后血糖增量AUC2餐后血糖增量AUC16.1空腹 血糖增量AUC2-AUC1BFLBFLDBFL进食时间采血时间811258112581 125ampmampmampma,日间4点血糖谱 b,c:由20个患者组成的亚组,进行CGMS检测,采集日间9h和24h连续血糖谱DiabetesCare26:881–885, 2003Monnier研究的局限性1.研究人群局限性1药物:不能外推到胰岛素/阿卡波糖治疗的患者“因为胰岛素或阿卡波糖的治疗会对 餐后血糖波动产生特定的影响,进行胰岛素或阿卡波糖治疗的患者被排除在外,以避免对判定餐后血糖对整体血糖贡献造成偏倚”种族:西方人群2 .本研究为横断面研究,是一个静态的分析,不能解释一个动态的变化2Monnier本人在另一篇评价Riddle研究的文章中承认:使用非 连续血糖监测时,餐后2h血糖点不能反应真正血糖峰值(常常发生于餐后60-90分钟内);用这种研究方法,会导致餐后血糖对整体血糖的贡 献率被低估,而空腹血糖对整体血糖的贡献率被高估1.DiabetesCare26:881–885,20032.Diabetes Care.2012Jan;35(1):e2;authorreplye3.Monnier研究结果与临床实践/证据的矛盾 (一)与CDS推荐的胰岛素治疗指南不一致CDS强化治疗方案推荐:在基础胰岛素的基础上,加用餐时胰岛素;Monnier研究:A1c越 高,基础血糖占比越高,应该进一步补充基础胰岛素1.DiabetesCare26:881–885,20032.2013版C DS中国2型糖尿病防治指南Monnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(二)最新研究显示:胰岛素泵强化治疗的中国患者,餐时胰岛素 比例始终高于基础胰岛素104名新诊断的T2DM患者中进行短期胰岛素泵强化治疗,基线平均HbA1c10.9%餐时vs基础占TD D比例:约60%vs40%总胰岛素剂量总基础胰岛素剂量总餐前胰岛素剂量总基础胰岛素剂量总餐前胰岛素剂量80806060 4040胰岛素剂量(%)PercentageinTDD(%)2020 0013579111313579 1113血糖正常后天数(天)血糖正常后天数(天)治疗过程中,餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素;随着HbA1c回 落至接近正常范围,餐时、基础胰岛素剂量同步减低,并没有出现HbA1c高的时候基础胰岛素比例高,而HbA1c低时餐时胰岛素比例高的情 况。且这一情况持续到血糖稳定后。Liyanbing,etal.DiabetesResClinPract.2015M ay;108(2):250-7Monnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(三)4T研究设计从一年后开始,如果HbA1c>6. 5%,则停止磺脲类药物并加用一种胰岛素第一阶段(1year)第二阶段(2years)加用餐时胰岛素中午时加用预混胰岛素每日 两次加用基础胰岛素睡前加用餐时胰岛素每日三次R两种口服药联合治疗的708例T2DM患者患者来自英国和爱尔兰BMI≤40kg/m 2最大剂量二甲双胍+磺脲类治疗至少4个月从未起始胰岛素治疗HbA1c7.5%-10%加用餐时胰岛素每日三次加用基础胰岛素每日 一次(或两次) Intensifytoacomplexinsulinregimeninyearoneifun acceptablehyperglycaemiaNEnglJMed2007;357:1716-30.Monnier研究结 果与临床实践/证据的矛盾(三)4T研究:第一年基线糖化8.5%以上患者,餐时胰岛素的降糖疗效显著优于基础胰岛素Table1.患者 基线特征.特征预混胰岛素(N=235)餐时胰岛素(N=239)基础胰岛素(N=234)所有患者(N=708)糖化血红蛋白%8.6± 0.88.6±0.88.4±0.88.5±0.8基线HbA1c:8.5%以上一年后结果:餐时胰岛素降糖、达标患者比例均显著优于 基础胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素两组P<0.001达标患者比例(%)HbA1c(%)A1c≤6.5%A1c≤7%自基线改变 52周NEnglJMed2007;357:1716-30.YESYESMonnier研究结果与临床实践/证据的矛盾(四)D URABLE研究介绍治疗目标:HbA1c≤6.5%n=900完成HbA1c?7%A组n=1045入组患者n=2091随机分组 n=918完成HbA1c?7%B组n=1046起始阶段24周维持阶段24月(2年)30个月0A组治疗方案:优泌乐25(LM25) BID+OADsB组治疗方案:甘精胰岛素(GL)QD+OADs1.BuseJBetal.DiabetesCare20 09;32(6):1007-1013.2.BuseJBetal.DiabetesCare2011;34:249-2 55.DURABLE起始阶段:优泌乐25组HbA1c<7%的达标率更高P=0.00555.647.540.341HbA1c<7 %的患者比例(%)P<0.001(n=2091)(n=480)0.40±0.230.33±0.19GLQD+OAD0. 47±0.230.40±0.19LM25BID+OAD终点胰岛素剂量(U/kg/day)组间比较P<0.051. DatafromBuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.2.W olffenbuttelBHRetal.DiabetMed2009;26(11):1147-1155.DURABLE 起始阶段:优泌乐25与甘精胰岛素安全性相似P=0.007P=0.009低血糖发作次数/人/年低血糖发作次数/人/年总体低血糖夜间 低血糖BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.DURABLE研究最 新结果显示:在不同A1c分层的患者中优泌乐25疗效均优于甘精胰岛素HbA1c<7%的患者比例(%)基线HbA1c分层Dia betes&Metabolism41(2015)216–222CLASSIFY研究终点时HbA1c达标的患者比例LM2 5p<0.001p=0.007LM5059.745.942.3HbA1c达标的患者百分率(%)HbA1c达标的患者百分率(%)26 .1HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%p-值来自Fisher精确检验WatadaH.etal.Journalof theJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368如何解释这一现象可能的 原因Monnier研究结果在东亚人群未必适用;Monnier研究不可外推到适用胰岛素治疗的人群;Monnier研究是个横断面研究, 不能解释一个动态的变化下面从两个角度去证明从两个角度证明:角度一:使用类似Monnier研究的方法、在中国人群中是否呈现相同的结 论1角度二:在一个连续性研究中、对比高加索人群与中国人群的餐前/后血糖改善与糖化改善的关系21.DiabetesMetab ResRev2011;27:79–84.2.Diabetes&Metabolism41(2015)216–22 2使用类似Monnier研究的方法、在中国人群中是否呈现相同的结论?台中荣总医院许惠恒教授团队:使用CGMS研究亚洲T2DM患 者餐后血糖对整体高血糖的贡献率DiabetesMetabResRev2011;27:79–84.许惠恒研究研究设计:使 用CGMS对患者进行血糖监测24h血糖监测:餐后vs空腹血糖餐后4h内血糖监测:餐后vs空腹血糖AB22.222.216. 616.611.1(x)11.1(x)Glucose(mmol/L)Glucose(mmol/L)5.55.50003:00 06:0009:0012:0015:0018:0021:0003:0006:0009: 0012:0015:0018:0021:00TimeofDayTimeofDayX值:FPG值AU Cppg,餐后血糖AUCtotal–AUCppg,空腹血糖DiabetesMetabResRev2011;27:7 9–84.许惠恒研究结果24h血糖监测:餐后vs空腹血糖餐后4h内血糖监测:餐后vs空腹血糖AB100100P<0.001 P<0.05PPG餐前血糖PPGFGP<0.001P<0.0590908080707060605050Contribution(% )4040Contribution(%)303020201010001(<7.1%)2(7.1-7.5%)3(7.6-8.0%)4 (8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)1(<7.1%)2(7.1-7.5%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5( 8.8-12.7%)HbA1cquintilesHbA1cquintiles在血糖控制良好的亚洲T2DM患者中,PPG对整体高 血糖的贡献处于主导地位。而在血糖控制一般或较差的患者中(A1c~10%),PPG与FPG的贡献率相当。DiabetesMetab ResRev2011;27:79–84.Monniervs许惠恒研究结果对比:餐后血糖对整体血糖的贡献在A1c≥7. 1%的中国患者中不少于空腹血糖的贡献100PPGFGP<0.001P<0.059080a,b8070c60c60a5040abCo ntribution(%)40Contribution(%)30202010001(<7.1%)2(7.1-7.5%)3(7.6- 8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)1(<7.3)2(7.3-8.4)3(8.5-9.2)4(9.3-10.2 )5(>10.2)HbA1cquintilesHbA1cquintiles餐后vs空腹血糖有显著差异?与其他A1c分组相 比有显著差异a,餐后vs空腹血糖有显著差异b,与其他A1c分组相比有显著差异1.DiabetesCare26:881–8 85,20032.DiabetesMetabResRev2011;27:79–84.Monnier研究与CLAS SIFY研究的矛盾如何解读?糖化越高,空腹血糖贡献率越大;糖化越低,餐后血糖贡献率越大血糖较高的患者中MIX50的糖化降幅较MIX 25的降幅更大?餐后血糖改善及空腹血糖改善对糖化改善贡献率餐后血糖及空腹血糖对糖化贡献率?从两个角度证明:角度一:使用类似Mo nnier研究的方法、在中国人群中是否呈现相同的结论1角度二:在一个连续性研究中、对比高加索人群与中国人群的餐前/后血糖改善与糖 化改善的关系21.DiabetesMetabResRev2011;27:79–84.2.Diabetes&Me tabolism41(2015)216–222DURABLE研究最新结果LM25组治疗后空腹血糖的下降稍低于甘精组治疗后 空腹血糖的下降LM25组治疗后餐后血糖的下降优于甘精组治疗后餐后血糖的下降AUC(mmol.L-1.h)AUC(mmol.L-1 .h)HbA1cHbA1c甘精治疗后甘精治疗前LM25治疗后LM25治疗前Diabetes&Metabolism41(20 15)216–222DURABLE研究最新结果显示:在不同A1c分层的患者中优泌乐25疗效均优于甘精胰岛素HbA1c<7% 的患者比例(%)基线HbA1c分层Diabetes&Metabolism41(2015)216–222在一个连续 性研究中、对比高加索人群与中国人群的餐前/后血糖改善与糖化改善的关系结论:HbA1c的改善要看空腹和餐后的综合下降程度,而不是仅仅 依靠单一因素。这也是达标的要求。HbA1cFPGPPGDiabetes&Metabolism41(2015)216–22 2总结餐后血糖对HbA1c的贡献率:中国人>西方人;优泌乐25在降低空腹血糖方面稍逊于甘精胰岛素,但在降低餐后血糖方面远优于甘精 胰岛素,从而保证HbA1c达标率更高的总体优势。与CLASSIFY研究相关的假说及论证:基于以上两点,优泌乐50可能通过对餐后血糖 的显著改善,以及同时有效降低空腹血糖,从而在HbA1c≥8.5%时达到对低预混的临床优势。谢谢!Contributionsof FastingandPostprandialPlasmaGlucoseIncrementstotheOveral lDiurnalHyperglycemiaofType2DiabeticPatients空腹/餐后血糖增量对T2DM 患者整体每日高血糖的贡献【摘要】目的—空腹血糖增量和餐后血糖增量对总体高血糖的确切贡献率仍是有争议的。这种之前发表过的数据间的差 异可能是由许多混杂因素干预导致的。为了检测总体血糖控制的效果,我们分析了不同HbA1c水平的T2DM患者的每日血糖谱。研究设计和方 法—在290例非胰岛素治疗的、也不使用阿卡波糖治疗的T2DM患者中,检测其8:00AM的空腹血糖水平,并检测餐后和吸收时期的血糖 水平(11:00AM,2:00PM,5:00PM)。计算高于空腹血糖水平(AUC1)和6.1mmol/L(AUC2)的曲 线下面积,以进一步计算餐后(AUC1/AUC2,%)和空腹血糖增量[(AUC2AUC1)/AUC2,%]对于总体每日高血糖 的相对贡献率。并比较了各种HbA1c水平下的这种相对贡献比例。结果—餐后血糖对于HbA1c的相对贡献随着HbA1c的水平从低到高 在不断下降(69.7%->30.5%,P<0.001),而空腹血糖的相对贡献随着HbA1c的水平从低到高在不断增加(30.3%-> 69.5%,P<0.001).结论—餐后血糖对于总体血糖控制的相对贡献率在血糖控制较好的患者中占主导地位,而空腹血糖的贡献率随着 血糖越高越重要。这个结果可以为之前的争论提供一个统一的解释。研究方法:所有患者经过一夜禁食后,在8:00AM和12:00PM分别 进食试验标准餐(早餐和午餐),试验当天继续原治疗药物;分别在8:00AM、11:00AM、2:00PM、5:00PM采静脉 血,检测血浆葡萄糖水平,其中8:00AM的血样还需检测HbA1c水平(高效液相色谱法);其中,8:00AM代表空腹血糖,2 :00PM代表餐后血糖;11:00AM代表早餐后和午餐前血糖,5:00PM代表吸收后血糖(postabsorptivep eriod)6.1mmol/L是ADA指南规定的空腹/餐前血糖正常上限;餐后血糖计算方法:【(AUC2-AUC1)/AU C2】×100空腹血糖计算方法:(AUC1/AUC2)×100人群局限性药物与种族2.Crosssection al研究依据CDS指南,血糖高的患者需要起始强化治疗,主要是BBT,而依据Monnier研究,血糖高的时候主要应该补充基础胰 岛素,与之矛盾广州中山大学附属第一医院的李延兵教授团队的最新研究发现:中国人胰岛素泵强化治疗时,餐时胰岛素比例高于基础胰岛素Di abetesResClinPract.2015May;108(2):250-7摘要【目的】研究新诊断T2DM患者中,进行 短期胰岛素泵强化治疗的胰岛素需求曲线与长期血糖缓解的关系。【方法】在104名新诊断的T2DM患者中进行胰岛素泵强化治疗。调整胰岛素 剂量使患者血糖将至正常水平,并维持2周。分别在治疗前和治疗后检测患者的血糖、血脂、静脉糖耐量实验的指标。之后,患者将被随访1年。【 结果】患者血糖将至正常的第一天,其日总胰岛素剂量为56.6±16.1IU(TDD-1)。之后,TDD以每天1.4±1.0I U的速度递减,研究终末的TDD为36.2±16.5IU。使用多元线性回归模型、使用体重、FPG、TG、和腰围为变量,可以预计TD D-1的剂量。血糖降至正常后,TDD减少的剂量(ΔTDD)与HOMA-IR减少的剂量相关(r=0.27,p=0.008),但与β 细胞功能的改善无关。位于ΔTDD最低1/3的患者,其1年内复发高血糖的危险显著高于位于ΔTDD最高1/3的患者。(HR3.4, 95%[1.4-8.4].P=0.008)【结论】经过CSII强化治疗的新诊断T2DM患者,当血糖降至正常后其TDD出现稳定的下 降。而且ΔTDD与血糖长期缓解相关。患者来自英国和爱尔兰18岁以上BMI≤40kg/m2服用最大耐受剂量二甲双胍+磺脲类治疗至少4 个月从未起始胰岛素治疗血糖控制不佳(HbA1c7.5-10%)4T研究的一年期证据发现,基线糖化8.5%以上时餐时胰岛素的 降糖疗效显著优于基础胰岛素。NEnglJMed2007;357:1716-30.Durable研究介绍:多国家(11国) 、多中心(242个)、随机、平行、开放性研究,旨在比较两种胰岛素起始方案的疗效、安全、持久性入组人群:2091例未曾使用胰岛素的 T2DM(30-80岁)应用至少两种OAD90天后(最小剂量:二甲双胍1500mg/天,磺脲类每日剂量达最大量的一半,吡格列酮3 0mg/天。罗格列酮4mg/天),血糖仍控制不佳(HbA1c>7.0%)年龄超过≥65岁未达到80岁者有480例,归入 老年亚组研究排除标准:长期使用胰岛素治疗;近期使用其他抗高血糖药物;BMI>45kg/m2;近期有严重低血糖发作;伴随严重的 血液疾病、肿瘤、肾脏/肝脏/心脏疾病,或胃肠道疾病;近期全身性使用类固醇治疗;妊娠或哺乳期妇女.第一阶段:研究开始6个月内比较两种 胰岛素起始治疗方案治疗终末时两种方案的疗效和安全性 口服药控制欠佳患者,随机分组,采用不同的胰岛素起始方案,同时维持原口服药治疗方 案甘精胰岛素QD(早餐前或晚餐前或睡前)优泌乐25BID(早晚餐前)第二阶段:研究进行6个月后血糖达标(HbA1c≤7.0%)者 ,将维持原方案(包括维持原口服药物方案),继续被观察24个月,评价两种方案的持久性HbA1c>7.5%则退出研究以下随后的几张幻灯 对胰岛素起始阶段的数据分别进行了整体人群和老年人群的统计学分析,结果显示,优泌乐25即使在>65岁的老年患者中使用,其疗效亦优于甘 精,安全性和甘精相当Insulinlispromix25(LM25):25%insulinlispro/75%i nsulinlisproprotaminesuspensionGLindicatesinsulinglargine; qd,oncedaily;OAD,oralantihyperglycemicdrugs;LM25,insulin lispromix25;bid,twicedaily.BuseJB,WolffenbuttelBHR,Herma nWH,ShemonskyNK,JiangHH,FahrbachJL,Scism-BaconJL,Martin SA.DURAbilityofBasalVersusLisproMix75/25InsulinEfficac y(DURABLE)Trial24-WeekResults.DiabetesCare2009;32(6):1007 -1013.WolffenbuttelBHR,KlaffLJ,BhushanR,FahrbachJL,Jiang H,MartinS.InitiatingInsulinTherapyinElderlyPatientswith Type2Diabetes:EfficacyandSafetyofLisproMix25vs.Basal InsulinCombinedwithOralGlucose-LoweringAgents.DiabetMed2 009;26(11):1147-1155.DataSource:Buseetal:p.1009“Glycemicc ontrol”;p.1009“Insulindoseandweightgain”Wolffenbutteletal (elderlysubset):p.1150“Glycemiccontrol”;p.1150“Insulindo seandbodyweight”DiscussionMeanHbA1cdecreasedinbothgroups withtherapy(p<0.0001forcomparisonofbaselineto24weeks)(a llpatients(Buse),p.1009GlycemicControlparagraph1;elderly (Wolffenbuttel)p.1150GlycemicControlparagraph1)Atendpoint, HbA1cwaslowerforinsulinlispromix25comparedtoinsulingla rgine(allpatients7.2±1.1versus7.3±1.1%,p=0.005;elderly 7.0%±0.9%versus7.3±0.9%,p<0.001).92%totalpatientsusing atleastasulfonylurea(Busep.1009Patientdispositionandbas elinecharacteristics,paragraph2);over95%ofelderlysubsetu singatleastasulfonylurea(Wolffenbuttelp.1149Resultsparagr aph1)Mostpatientswereonmetformin/sulfonylureaoralmedicatio ns(64.5%LM25group;63.6%insulinglargineintotalpatientgro up;elderlysubsetnumberssimilar(65.1%LM25;66.7%insulingla rgine)(Table1p1009Buse,Table2p1150Wolffenbuttel)Backgro und:Studydesignedtoassesstheefficacy,safety,anddurability oftwostarterinsulinregimens(insulinlispromix25BIDversu sinsulinglargineQD)whileremainingonoralantihyperglycemic drugs(OADs).Initiationphase(24weeks)focusedonefficacyan dsafety.Ongoing2-yearmaintenancephasewillassessthelengt hoftimeeachregimenisabletomaintainHbA1cgoals.Randomize d,open-label,parallel,multicountrystudy,enrolling2091insul inna?vepatientswithtype2diabetes.(datasourceforallabo ve:Busep.1007columnthree)Apost-hocanalysisevaluatedthe safetyandefficacyoftheelderlypatient(≥65but<80years) subset.(datasourceWolffenbuttelp.1149“results”)Maininclusi oncriteria:type2diabetes,age30-80,HbA1c>7.0%onatleas ttwoOADsfor90days(Buseendofp.1007-p.1008)Mainexclusion criteria:historyoflong-terminsulinuse,BMI>45kg/m2,rece ntseverehypoglycemia,significantconcomitantdisease(Busep.1 008firstparagraph)PatientswererandomizedtoeitherLM25BIDo rinsulinglargineQDwhilemaintainingpre-studydosesofOADs. InsulinwastitratedtoachieveanHbA1c≤6.5%.Patientsrecor dedthree7-pointSMPGprofileswithinthe2weekspriortorando mizationandwithinthe2weekspriortothe24-weekvisit(Buse p.1008“studymedicationsandtreatments”;SMBGperformedatbase lineWolffenbuttelp.1148lastline)Primaryobjectivefortheini tiationphasewasHbA1catendpoint(Busep.1009“Outcomemeasure s”)Secondaryobjectivesfortheinitiationphaseincludechangei nHbA1cfrombaselinetoendpoint,HbA1cateachvisit,%ofpati entswithendpointHbA1c<7.0%or≤6.5%,7-pointSMBG,weight, dose,andhypoglycemiaevents(Busep.1009“Outcomemeasures”)并不存 在不同治疗组疗效与基线A1c不一致的情况Smefff121(<=6.5%)Smefff123(<7.0%)ContributionofpostprandialglucosetoexcesshyperglycaemiainAsiantype2diabeticpatientsusingcontinuousglucosemonitoring使用CGMS研究亚洲T2DM患者中餐后血糖对整体高血糖的贡献率摘要【背景】之前的研究中,空腹血糖和餐后血糖对HbA1c的贡献率出现了互相矛盾的结果。我们的研究目的是通过使用CGMS方法、澄清亚洲T2DM患者中,餐后血糖对整体高血糖的贡献率。【方法】在121名未使用过胰岛素治疗的T2DM门诊患者中,使用CGMS监测血糖。患者根据HbA1c水平从低到高分为5组(A1c全阈值为5.7%-12.7%)。血糖在5.5mmol/L以上的24h内或餐后4h后的曲线下面积定义为AUCtotal.血糖在FPG或餐前血糖以上的曲线下面积定义为AUCppg.餐后血糖对整体高血糖的贡献率为AUCppg/AUCtotal.空腹血糖对整体高血糖的贡献率为(AUCtotal–AUCppg)/AUCtotal.【结果】在A1c最低的一组,餐后血糖对整体24h高血糖或餐后4h高血糖的贡献率显著高于空腹/餐前血糖(P<0.001),但在其他A1c的分组中,餐后血糖和空腹/餐前血糖对整体高血糖的贡献率之间无显著差异。与午餐和晚餐后高血糖相比,餐后高血糖或血糖波动在早餐后是最高的。(P<0.01)【结论】在亚洲T2DM患者中,在血糖控制良好的患者,PPG对整体高血糖的贡献处于主导地位。而在血糖控制一般或较差的患者中(A1c~10%),PPG与FPG的贡献率相当。入组人群:121名T2DM患者,年龄30-70岁,进行OADs治疗至少3个月。排除标准:使用胰岛素治疗者、肝肾功能受损者(血肌酐>132.6umol/L,AST或ALT高于正常上限2.5倍)、贫血患者。并不存在不同治疗组疗效与基线A1c不一致的情况 |
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