奇迹生还的女孩，免疫治疗的希望

作者介绍

嫣然，毕业于中国农大，美国芝加哥大学博士在读，专业是癌症生物学和细胞免疫治疗。一位爱芭蕾，爱科学的90后mm。

看过美国总统2015年初国情咨文演讲的朋友们可能还记得，在奥巴马宣布精准医疗计划这一重大政策之时，在满是政界、学界大佬的听众席前排，坐着一个圆乎乎很可爱的棕发小姑娘。她就是艾米丽·怀特海德，世界上第一个接受了基因工程改造的T细胞疗法并获得治愈的儿童白血病患者。

艾米丽的故事

艾米丽五岁时被诊断患上急性淋巴白血病（ALL），她身体里一种本来帮助身体抵御外界感染的免疫细胞，B细胞，发生了癌变，在她体内野草一般扩散开来。更不幸的是，小艾米丽的白血病对现有的化疗药物并不敏感。在经历了两次复发之后，医生告诉艾米丽的父母，已经没有什么现有药物可以治疗他们女儿的疾病了。

但她的父母不愿放弃，听闻费城儿童医院有一种实验性的白血病新疗法之后，带上他们的女儿奔赴宾州寻找最后一丝希望。在那里，医生对她进行了一种创新性的免疫细胞疗法：从小艾米丽体内分离具有癌症杀伤潜力的T细胞，通过基因工程改造让其带上一种癌症抗原特异性的嵌合性受体，一种让T细胞可以识别癌细胞的“眼睛”，体外扩增后再回输到小艾米丽的体内。

奇迹发生了，原本肆虐的癌细胞迅速被清除殆尽，小艾米丽又重新恢复了活力。

到今天，10岁的艾米丽看上去和其他健康的同龄小姑娘已经没什么两样，距当初费城的奇迹发生已过去了三年半，小艾米丽已经摆脱并逐渐淡忘了“癌症患者”这个可怕的名号，快乐地成长着。

更加鼓舞人心的是，自艾米丽之后，超过90%参与此临床试验的患者显示了完全应答（癌症完全消失），并有超过60%的受试者获得了和艾米丽一样的持续应答（癌症持续消失），从绝境中获得了重生。

然而在如此显著的疗效背后，难以忽视的是这种嵌合受体免疫细胞的制备极为复杂昂贵，构成了横跨在这种革命性新疗法与造福更多患者之间难以跨越的鸿沟。其中最主要的限制包括：

1. 不是每个患者体内都能提供足质足量的T细胞，尤其是对于经历了多轮细胞毒性治疗的晚期癌症患者。

2. 等待自身T细胞被改造的时间对于危重的患者就可能是致命的。

3. 对每一个患者进行细胞分离、改造、回输的过程，在技术上商业上进行大规模推广极为困难。

鉴于此，人们想到，可不可以使用从健康人体分离的T细胞，通过基因工程的手段装上具有癌症靶向能力的嵌合受体并储存起来，等到有患者需要时随时取用，岂不就克服了以上限制？

莱拉的故事

在今年即将举办的美国血液协会年会上，伦敦大学学院（UCL）的科学家宣布他们将汇报在英国大奥蒙德路医院进行的世界第一例成功接受异体来源嵌合受体T细胞治疗白血病的病例。

如当年造成轰动的艾米丽一样，这次突破性疗法的受益者，也是一位小姑娘。她叫莱拉，是个一岁的急性淋巴白血病患者。在三个月大的时候就不幸患上了这种极为恶性的疾病。在经过了几轮极为痛苦的化疗乃至一次骨髓移植之后，她体内的癌细胞依然卷土重来。

医生曾经试图从她体内提取T细胞进行和当初治愈艾米丽一样的疗法，但不幸的是，之前的骨髓移植和激进的化疗已经严重损伤了莱拉的免疫系统，使得医生无法获得足质足量的T细胞进行改造。

绝望的家长请求医生使用一切可能的办法来拯救他们的孩子，在这种情况下，之前从未在人体中使用过的异体嵌合受体T细胞经医院伦理委员会特批得以使用在了小莱拉的身上。奇迹发生了，她体内原本肆虐的癌细胞迅速消失，小莱拉逐渐地恢复了健康。

发生在小莱拉身上的奇迹所撼动世界的是，第一次在人体上证明了来源于他人的嵌合受体T细胞用于治疗白血病人的可行性。这一途径的主要吸引力包括：

1. 对于药厂来说，可以大批量制造质量均一稳定的工程T细胞，极大地提升效率，降低成本。

2. 对病人来说，可以直接接受预制的细胞进行治疗，而无需经历冒着疾病恶化风险的等待过程，抢得宝贵的救治时机。

但如此吸引人的概念背后，异体来源T细胞用于治疗的现状目前还远称不上成熟。

风险与挑战

（本小节内容涉及较多专业知识，不熟悉的读者可直接跳过。）

T细胞作为人体免疫系统最重要的效应细胞，起着识别陌生信号，排除异己的作用。异体T细胞对于病人的主要风险在于会不加选择地攻击病人正常的组织（移植物抗宿主反应，GvH），而病人对异体的T细胞亦会本能地排斥（宿主抗移植物反应，HvG）。

鉴于第一类风险，由于GvH反应的发生通常需要一定时间，而识别癌症的嵌合受体理论上可以立即发挥抗癌作用，科学家推测，在GvH恶化之前，有一定允许识别癌症的异体T细胞存留的安全窗口期。

因此，通过暂时抑制病人的免疫系统，允许异体T细胞在体内发挥抗癌作用，之后再取消免疫抑制，利用病人自身的免疫系统将异体T细胞排斥，或许在异体嵌合受体T细胞的抗癌作用和攻击宿主的风险之间寻得一个平衡。

另一种方案是，将用于治疗的T细胞识别异己的分子（T细胞受体）用基因工程的手段进行敲除，从而避免误伤病人正常组织。但有研究表明，这种方案也许会影响到识别癌症的嵌合受体正常发挥功能。

对于第二类问题，目前争议的关键在于：为了实现癌症的长期缓解，嵌合受体T细胞在体内长期存留的必要性。本次治疗莱拉的医生，选择在她的癌症消失之后，进行了新一轮骨髓移植，以确保长期效果。但考虑到骨髓移植极大的风险性，如果最后被证明异体T细胞治疗仍需骨髓移植才能达到和自体T细胞相近的效果的话，将大大降低其在商业及技术上的吸引力。

为了延长异体T细胞的存留期，科学家们提议敲除异体T细胞的自身抗原（MHC I），从而避免被患者自身T细胞所识别。但即使这样，异源的T细胞仍可能被患者的另一种免疫效应细胞：天然杀伤细胞（NK cell）所清除。

一种解决方案是，异体嵌合受体T细胞也要像骨髓移植一样选择主要组织相容性抗原匹配的（供体受体在遗传上足够接近以至于不会被彼此的免疫系统识别为异己），这样或可大大提高异源T细胞在体内的留存时间及安全性。但这需要极为庞大的骨髓库，需要国家乃至国家间的骨髓库协作，远非某个生物公司一己之力所能及。

小结

艾米丽的奇迹向世界展现了嵌合受体改造的T细胞治愈晚期癌症的巨大潜力，小莱拉的成功则首次揭示了异体T细胞用于这一技术的无限可能。

虽然这种疗法目前远称不上完美，在具体推广使用的过程中还有无数科学、技术以及政策门槛需要跨越，但这些被从死神手里夺过来的患者们就是最鼓舞人心的战果，激励我们继续前行。

永远年轻，永远热泪盈眶，正是我当初选择投身这个领域的初衷。作为工作在T细胞治疗一线的科研人员，我相信这一技术对提高人类福祉的巨大潜力，更希望这个行业能够摒除浮躁，稳健发展。