儿童常见间质性肺疾病全身性糖皮质激素治疗指南

农光民，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。现任广西医科大学第一附属医院儿科主任。兼任中华医学会广西分会常务理事，中华医学会儿科学分会呼吸学组委员，中华医学会广西儿科学分会主任委员。

间质性肺疾病（ interstitial lung disease ILD）是一大类在临床（氧合障碍）-影像（弥漫性病变征象）-病理（炎症和纤维化）上具有相似特征，但病因不同的异质性疾病总称。本文主要讨论儿童 ILD中特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）和特发性肺含铁血黄素沉着症(idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）的糖皮质激素治疗。

IIP按2002年美国胸科学会（ATS）／欧洲呼吸学会（ERS）的共识分为7个类型：特发性肺纤维化（idiopathicpulmonary fibrosis，IPF/UIP）、非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、隐源性机化性肺炎（crytogenic orgnazing penumonia，COP）、呼吸性细支气管炎间质性肺炎（respiratory bronchiolitis interstitial lung disease，RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）和淋巴细胞性间质性肺炎（lymphoid interstitial pneumonia，LIP）。儿科虽沿用成人IIP分类法，但至今尚无 IPF/ UIP儿童病例报告；LIP在儿童主要发生在免疫功能低下患者中；DIP在小儿与吸烟无关，近年发现儿童DIP与ABCA3突变所致的表面活性物质代谢异常有关。

临床诊断IIP：（1）呼吸道症状，如咳嗽、渐进性呼吸困难、活动不耐受, (2) 体征，如静息时气促、湿啰音或特征性Velcro啰音、杵状指（趾）、生长发育迟缓；动脉血气分析提示低氧血症；（3）胸片或 CT显示弥漫性异常，高分辨（ HRCT）能显示小叶水平病变和细微的间质或结节性改变。肺活检对于 IIP的诊断有重要意义。ATS/ERS提出IIP的最后诊断应由呼吸医师、放射科医师和病理医师共同完成，临床－影像－病理诊断（clinico-radiologic-pathologic diagnosis，C-R-P diagnosis）是IIP确诊的必要途径。

IIP治疗的主要目的是控制炎症反应，这种免疫机制介导的炎症反应在肺间质纤维化形成中起重要作用。糖皮质激素是 IIP治疗首选药物，其可抑制中性粒细胞和淋巴细胞移行到肺部，减轻局部炎症反应，同时抑制巨噬细胞的分泌功能以及减少中性粒细胞吸附到内皮细胞表面，是经典的抗炎、抗纤维化的主要药物，适用于NSIP、COP、RB-ILD、DIP等病例但对儿童IIP的治疗，目前尚无随机对照治疗的研究。据相关治疗经验报道糖皮质激素对儿童 IIP有效，对 NSIP患者疗效最佳。目前认为糖皮质激素在 IIP应用的最佳治疗时机为炎性渗出早期，形成纤维化之前。

剂量和疗程：泼尼松1～2 mg/（kg·d）（或等效剂量甲基泼尼松龙或泼尼松龙）用 8周，根据临床表现、肺功能、 HRCT等定期进行评估，有效者激素逐渐减量，维持 1～2年；无效者，激素在应用8周后逐渐撤停。也可采用甲基泼尼松龙10～30 mg/（kg·d）（最大剂量1g）静滴治疗，每月连续3d或每星期1d，连用 6个月或更长时间，认为与长期激素口服治疗比较，疗效相当，而副反应更少。也有报道对难治性 DIP儿童患者，给予甲基泼尼松龙20 mg/（kg·d），静滴，每月连续3d，连用 24个月，获得了较好的临床效果。总体来说，儿童患者对糖皮质激素的有效率为 40%～54%，但家族性或婴儿型 DIP的治疗效果差。

对于 LIP治疗目前尚无一致意见，激素联合免疫调节、抗病毒治疗疗效不一。目前多建议予激素治疗予泼尼松0.75～1mg/（kg·d）治疗8～12周或至病情稳逐渐减量至0.25 mg/（kg·d）并维持6～12周。

IPH是无肺泡毛细血管炎的弥漫性肺泡出血性疾病多见于儿童，病因尚未完全明了，在中国儿童 ILD中，IPH可能是首位病因。典型临床表现为贫血、咯血和肺泡浸润的三联征，支气管肺泡灌洗液、痰或胃液检查可见含铁血黄素细胞。该病的诊断为排他性诊断，儿童 IPH也许是尚未被认识的免疫介导的特异性疾病所引起，部分初诊为IPH的患儿后来确诊为Goodpasture综合征、系统性红斑狼疮（SLE）或微小血管炎等，因此有条件患儿应尽量争取肺活检，以除外其他疾病，尤其是肺泡毛细血管炎所致的弥漫性肺泡出血。糖皮质激素目前仍是 IPH治疗首选药物，但其剂量和疗程，尤其是疗程仍缺乏循证医学的证据。一般认为，长期糖皮质激素治疗可明显改善患者症状以及预后，其机制可能在于：强大的抗炎作用、抑制抗原抗体反应、抑制巨噬细胞进入炎症区域和其吞噬作用；减少毛细血管的渗出和减少肺纤维化。联合应用免疫抑制剂效果更明显。推荐剂量泼尼松1～2mg/（kg·d）口服治疗2个月，逐渐减量至最低控制症状维持量，持续治疗６个月或更长时间。对严重威胁生命的IPH患儿，甲基泼尼松龙10～20mg/（kg·d），静滴连用3d，病情缓解后改为口服泼尼松1～2 mg/（kg·d）逐步减量同上；症状较重者，X线病变未静止及减药后反复的患者，疗程应延长至1～2年。激素减量宜缓慢，停药过早易出现复发，复发时应调整激素用量，强调激素治疗的个体化。虽然激素可以减少急性期的复发率和病死率，但其长期疗效仍然有争议，而且全身性不良反应亦显而易见，包括易感染、生长迟缓、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、骨质疏松、高血压、糖尿病、白内障、青光眼、肥胖等。小剂量糖皮质激素联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂可以起到长期缓解以及预防复发的作用，且可减少激素的不良反应。

（本期编辑整理 秦强 焦伟伟）