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NEJM 综述:功能性消化不良

2015-11-25  医学文摘...

消化不良是消化道中胃十二指肠相关症状的集合。功能性消化不良(FD)是一种复发缓解的疾病,是消化不良最常见的病因。目前 FD 的诊断标准为罗马 III 标准,包括上腹痛、上腹烧灼感、早饱或餐后饱胀不适,或上述症状同时存在,在 6 个月的时间内至少每周发生 1 次,并除外其他可以解释上述症状的器质性疾病。

近期,来自澳大利亚纽卡斯尔大学的 Longo 博士对 FD 进行了系统综述,全面详细地介绍其诊断、分型、病理生理、治疗以及预后,文章发表于近期的 NEJM 上。

诊断

由于单纯依靠症状无法区分功能性与器质性疾病,因此,当医师评估消化不良症状时应注意除外可引起上述症状的胃十二指肠相关器质性疾病。上消化道内镜可明确大多数消化不良的病因,检查发现消化性溃疡不足 10%,食管癌和胃癌不足 1%,而 FD 占 70% 以上。

鉴于上消化道内镜发现相关器质性疾病的比例较低,且所有消化不良患者均行内镜检查导致花费过高,因此并非所有消化不良患者均需行此检查。指南推荐,伴有「报警症状」的消化不良患者应尽早完善上消化道内镜检查,尽管如此,有「报警症状」的患者实际患有食管癌胃癌的比例仍然很低,提示「报警症状」的预测能力有限。

「报警症状」具体如下:

1. 年龄>55 岁新发消化不良症状者;

2. 有显性消化道出血的证据,包括黑便、呕血;

3. 进行性吞咽困难后吞咽痛;

4. 持续性呕吐;

5. 无意识的体重下降;

6. 有食管癌或胃癌的家族史;

7. 可触及的腹部肿块;

8. 血液学检查提示存在缺铁性贫血。

对于不伴有「报警症状」的单纯消化不良患者,最可能的诊断为 FD,是否需要进一步检查取决于人群幽门螺杆菌(H.pylori)感染的患病率。在患病率至少为 10% 的人群,建议行碳 13 尿素呼气试验或粪便抗原检测明确是否存在 H.pylori 感染。然而在实际临床工作中,由于无法明确当地 H.pylori 感染的患病率,建议常规行上述检测。

FD 的诊断需与除胃十二指肠以外的其他消化道疾病鉴别,包括其他功能性疾病。

研究表明,约 50% 符合 FD 诊断的患者有烧心症状,而研究者认为 FD 与胃食管反流病(GERD)症状的重叠可能与胃底容受性舒张异常有关。此外,FD 与胃轻瘫的症状亦有重叠。约 1/4 的 FD 患者存在胃排空延迟,有研究显示约 86% 的胃轻瘫患者符合 FD 的诊断标准,提示 FD 与胃轻瘫的病理生理学特征可能相似。而重叠的程度越高,也意味着诊断性试验的特异性越差。

分型

在过去的 10 年,描述 FD 的术语已发生改变,不再沿用溃疡型、反流型、动力障碍型 FD,而是将 FD 分为两大综合征,即上腹痛综合征和餐后不适综合征,以便更好地指导治疗。

上腹痛综合征包括间断性上腹痛或烧灼感,每周至少发生 1 次;而餐后不适综合征包括正常量进食后出现餐后饱胀不适,每周至少发生数次,以及早饱感抑制正常进食,每周至少发生数次。

病理生理

1. 心理压力,尤其是焦虑,与 FD 显著相关,部分患者可先于 FD 出现,而其他患者,消化道症状先于焦虑出现,提示可能存在胃肠道驱动的脑功能紊乱。

2. 有学者提出遗传因素在 FD 中可能存在一定作用,然而目前尚未发现两者之间有明确关联。

3. 传统观点认为,FD 的机制与胃排空延迟、餐后胃底容受性舒张受限以及胃对扩张的敏感性增加有关。胃底容受性舒张受限亦与发生于 GERD 的食管下括约肌一过性松弛有关,这一发现可部分解释 FD 与 GERD 存在重叠的现象。

4. 感染可能引起 FD,然而尚未发现任何一种微生物符合科赫法则。目前已确认感染后可出现 IBS,而胃肠炎亦可引起 FD 或 FD 合并 IBS。作者提出假设,当消化道感染累及近端小肠和胃时,可出现 FD,累及远端小肠和结肠时,可出现 IBS,当累及全消化道时,可出现 FD 与 IBS 的重叠综合征。上述假设需要由正式的研究来证实。

5. 另一种可引起 FD 的感染性病因为 H.pylori 感染。H.pylori 感染虽然多无症状,但在部分患者中,根除 H.pylori 可诱导症状的长期缓解。

6. 约 40% 的 FD 患者存在十二指肠炎症,尤其十二指肠嗜酸性粒细胞增多,部分患者可伴有过多的嗜酸性粒细胞簇和嗜酸性粒细胞在神经附近脱颗粒。十二指肠嗜酸性粒细胞增多与吸烟以及早饱感和疼痛有关。

7. 绝大多数情况下,FD 为进食诱发的一种综合征。例如高脂饮食,可通改变胃肠道激素的反应影响胃十二指肠的病理生理,如可引起单囊收缩素在内的多种激素水平升高。食物不耐受或过敏可能为 FD 的一种病因,然而目前有关研究尚不充分。

治疗

1. 安慰剂

安慰剂治疗有效的 FD 患者在不同研究中所占比例为 30%~40%,然而尚未对影响该比例的因素进行系统性研究。

2. 根除 H.pylori 治疗

约有 5% 的消化不良由 H.pylori 感染引起,而也越来越多的证据显示根除 H.pylori 对治疗有益。一项基于患者症状来评估根除治疗效果的研究显示,根除 H.pylori 治疗可显著改善上腹痛症状和烧灼感,而对早饱感和餐后保饱胀不适的症状无效。上述研究结果表明,根除 H.pylori 治疗的效果在上腹痛综合征中更为显著。

3. 抑酸治疗

目前,抑酸药物如质子泵抑制剂(PPIs)和 H2 受体拮抗剂的效果并不显著。荟萃分析的结果显示,PPIs 在症状为溃疡型或反流型的患者有有效,而在症状为动力障碍型的患者中疗效并不显著。近期一项来自日本的研究显示,雷贝拉唑对 FD 两种亚型的疗效相当。在多数 FD 患者中,抑酸治疗值得尝试,尤其是 H.pylori 阴性的患者以及 H.pylori 阳性但根除治疗无效的患者。制酸药、铋剂和硫糖铝对 FD 患者无效。

4. 促动力剂

大部分 FD 患者合并胃动力和胃底容受性舒张的异常。已有的促动力剂,如西沙必利、多潘立酮和伊托必利,已在包含 24 项随机试验的荟萃分析中被证实疗效优于安慰剂。其中西沙必利由于心脏风险增加(包括 QT 间期延长引起的猝死)而撤出市场。而随后的 2 个随机对照试验结果显示,伊托必利的效果并不优于安慰剂。甲氧氯普胺因其疗效不确切及其副作用(包括不可逆的迟发性运动障碍),不推荐常规应用于 FD。此外,在美国使用多潘立酮需要向 FDA 提交新药申请。

由于已有药物疗效不佳,近年来,已有新的促动力剂面世。阿考替胺是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,可促进胃排空,改善胃底容受性舒张。针对 FD 的亚型进行分析显示,阿考替胺可显著改善餐后饱胀不适、上腹胀以及早饱感,但并不能改善上腹痛症状。因此,阿考替胺在日本已被批准用于餐后不适综合征,而在西方国家正在进行 3 期药物临床试验。

丁螺环酮和坦度螺酮等作用于 5-HT 1A 受体的药物,可使胃底舒张。研究显示,上述药物可有效改善胃底的容受性舒张,改善腹胀和餐后不适的症状。

5. 抗抑郁药

由于脑-肠轴和中枢疼痛处理异常在 FD 可能发挥的作用,有学者建议将抗抑郁药作为 FD 的二线或三线治疗。然而直到过去的 10 年,才开始有大型临床试验来研究其有效性,且相关研究结果提示,应用抗抑郁药治疗 FD 时,应优先选择三环类抗抑郁药而不是选择性 5-HT 再摄取抑制剂或 5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

6. 心理治疗

有关 FD 的心理治疗方面的研究仍相当缺乏。应行进一步心理治疗有效性的研究来证实其在 FD 治疗中的地位。心理治疗或可用于常规药物治疗无效者,尤其是伴有心境障碍者。

7. 补充治疗和替代治疗

鉴于多数药物治疗效果有限,约 50% 的患者需要其他治疗方式不足为奇。一项研究结果显示,约 50% 的 FD 患者为了应用治愈率高达 99% 的药物而愿意接受 12.7% 的猝死率,以期改善症状、提高生活质量。然而,尚无充足的证据显示针灸疗法、顺势疗法和益生菌治疗有效。

8. 功能性消化不良的管理

所有的 FD 患者在完善检查后应给予明确诊断,告知患者该病不影响寿命,并向患者解释引起症状的原因。减少应激、降低焦虑至关重要,给予患者适当的饮食指导,如规律进食,减少高脂食物的摄入,尽量避免诱发症状的食物。目前尚无证据支持应在所有 FD 患者中进行焦虑筛查或行抗焦虑治疗。

具体诊治疗程如下:


图 1. FD 诊治流程图

9. 难治性功能性消化不良的管理

标准药物治疗无效的患者,多采用经验治疗。根据作者的经验,PPIs 治疗失败后应用 H2 受体拮抗剂仍可能有效。抑酸药联合促动力剂可能对部分患者有效。药物联合心理治疗可能有一定应用前景。

若采用上述策略后患者主要症状仍为疼痛,临床医师应考虑其他经验性治疗方式。可能有用的方法包括调整三环类抗抑郁药至足量;处方抗精神病药如左舒必利;抗焦虑药联合抗抑郁药;抗抑郁药联合普瑞巴林或加巴喷丁可能为缓解疼痛的一种治疗方式。因阿片类药物在 FD 患者中无治疗作用,并可能导致依赖、治疗失败或麻醉品肠道综合征等,故不建议使用。

预后

大多数 FD 患者的自然病程为慢性、波动性。基于人群的研究显示,约 15%~20% 的 FD 患者症状为持续性,50% 患者症状可缓解,另外的 30-35% 的患者症状为波动性且符合其他功能性胃肠病的诊断标准。虽然 FD 为慢性疾病,但目前尚无证据表明其会降低生存率。

编辑:罗妍

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