阿司匹林用于一级预防之争

阿司匹林用于二级预防的地位毋庸置疑，而阿司匹林作为一级预防用药已在大多数国家获得批准，在部分国家仍有争议。在刚刚闭幕的美国心脏协会（AHA）2015科学年会上，来自美国哈佛医学院布莱根妇女医院的两位专家针对阿司匹林一级预防的地位再次展开激烈辩论。

　　抗血栓治疗试验协作组（ATT）2009年发表在Lancet上关于阿司匹林一级预防的荟萃分析显示，阿司匹林可使严重血管事件下降12%（P=0.0001），而这主要归因于非致死性心肌梗死下降大约1/5（0.18% vs. 0.23%，P<0.0001）。而且，所有严重血管事件的降幅在男性和女性之间相似，并无性别差异。2015年，美国预防服务工作组（USPSTF）制定的阿司匹林一级预防指南草案中的荟萃分析提示，阿司匹林可使非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管疾病（CVD）死亡及总死亡率分别下降22%、5%、6%和6%。

　　对于糖尿病患者心血管事件的一级预防，2010年ADA/AHA/ACC联合发表了一份立场声明，文中将糖尿病人群中开展的3项试验数据加至ATT荟萃分析糖尿病亚组数据中。采用随机效应模型分析发现，阿司匹林与冠心病事件风险下降9%有关（RR 0.91，95%CI：0.79~1.05），分析也发现卒中风险下降10%（RR 0.90，95%CI：0.71~1.13）。这些关于糖尿病的特异性分析与ATT荟萃分析结果一致，提示阿司匹林可能使CVD风险适度下降。

　　Rothwell PM等2011年发表于Lancet的荟萃分析表明，不论在研究期间还是研究结束后，每天使用阿司匹林可降低各种常见癌症死亡率。这种获益随着治疗时间延长而增加，且在不同研究人群中一致。Cuzick J等今年发表的一项研究评估了一般人群预防性使用阿司匹林的获益和风险。研究显示，阿司匹林使用至少3年，其对癌症的有益作用开始显现，而某些获益可能在长期使用阿司匹林者停药后的数年仍存在。对于50~65岁中等风险者，若服用阿司匹林10年，随后15年的癌症、心肌梗死或卒中事件的发生率可相对下降7%（男性）和9%（女性），随后20年的全因死亡率可相对下降4%。研究者认为，预防性每天使用75~325 mg阿司匹林至少5年似乎有较好的获益风险，而使用时间更长者获益可能更大。

　　2002年AHA CVD和卒中一级预防指南推荐，高危人群尤其10年冠心病风险≥10%者，可考虑每天服用75~160 mg阿司匹林。2011年更新的该指南推荐10年CVD风险≥6%者服用阿司匹林（Ⅰ类推荐，A级证据）。2011年AHA女性CVD预防循效指南推荐高危女性每天服用75~325 mg阿司匹林；若血压得到控制且获益大于风险，有CVD风险的≥65岁女性每天服用81 mg或隔日服用100 mg阿司匹林；若获益大于风险，有CVD风险的<65岁女性服用阿司匹林预防缺血性卒中可能合理，但不推荐预防心肌梗死。2010年ADA/AHA/ACC立场声明推荐，年龄≥50岁的男性或≥60岁的女性1型或2型糖尿病患者，若CVD风险增加（10年CVD风险≥10%）且出血风险不增加，可使用低剂量阿司匹林（Ⅱa类推荐，B级证据）。但考虑到阿司匹林增加大出血风险，2012版欧洲CVD预防指南不推荐阿司匹林用于一级预防。

　　2015年USPSTF指南草案推荐，对于年龄<50岁的成人，无足够证据证实阿司匹林一级预防的获益和风险（Ⅰ级推荐）；50~59岁者，若10年CVD风险≥10%且无出血风险增加，可每天服用阿司匹林至少10年以预防CVD和结直肠癌的发生（B级推荐）；60~69岁者，阿司匹林的使用应个体化，若无出血增加风险、预期寿命≥10年、愿意每天服用阿司匹林至少10年者，更可能从中获益（C级推荐）；年龄≥70岁者，无足够证据证实阿司匹林一级预防的获益和风险（Ⅰ级推荐）。

　　目前，有两项阿司匹林一级预防临床试验正在开展。ASPREE研究探讨阿司匹林降低老年人的事件发生，拟入选19 000例年龄≥65岁的男性和女性，比较100 mg阿司匹林与安慰剂，预计2018年1月结束。ARRIVE研究是评估CVD中危患者服用肠溶阿司匹林的疗效和安全性，计划入选12 551例受试者，男性≥55岁伴有≥2个危险因素、女性≥60岁伴有≥3个危险因素，比较100 mg阿司匹林与安慰剂，预计2016年7月完成。

　　2015年USPSTF指南草案主要关于阿司匹林用于CVD和结直肠癌的一级预防。从其推荐可见，年龄<50岁或≥70岁的成人，使用阿司匹林一级预防的证据不足；50~70岁者，也需充分权衡风险与获益。

　　多项荟萃分析发现阿司匹林增加消化道大出血和出血性卒中风险。ATT荟萃分析显示，服用阿司匹林发生消化道大出血和出血性卒中的相对风险分别为1.54和1.67，USPSTF报告的相对风险分别为1.58和1.27。Ridker PM等分析女性健康研究（WHS）中使用低剂量阿司匹林进行CVD一级预防发现，与安慰剂相比，隔日使用阿司匹林100 mg 10年，出血性卒中风险增加但无统计学意义（RR 1.24；P = 0.31），需输血的胃肠道出血更常见（RR 1.40；P = 0.02）。医师健康研究也表明，阿司匹林增加出血风险。van Kruijsdijk RC等对WHS中27 939例健康女性进行长期随访发现，虽然阿司匹林可适度降低结直肠癌和CVD的15年发生风险；若考虑到胃肠道出血风险，大多数非结直肠癌女性服用阿司匹林可产生不良反应，该风险随年龄增加而增加，但阿司匹林对结直肠癌和CVD风险的有益作用也随年龄增加而增加。

　　2015年USPSTF指南草案指出，阿司匹林的净获益仅在一生中的净生命年中体现出来，而净伤害可持续10年或20年；年龄50~69岁者使用阿司匹林对质量调整生命年的总体净获益长达10年以上，但获益越大，相应CVD风险也较高，出血性卒中较高的相对风险使阿司匹林获益削减，微小负效用即可使其获益消除。

　　从两位专家报告来看，阿司匹林用于一级预防虽不减少血管事件死亡率，但可降低约20%的大血管事件风险。另外，若坚持服用阿司匹林至少5年甚至10年，可使癌症死亡率下降约30%。当然，在明确阿司匹林一级预防获益的同时，也要控制其可能带来的出血风险，选择合适患者、评估风险，从而使其从阿司匹林一级预防中最大化获益。