血小板与卵巢恶性肿瘤预后关系研究进展

研究表明18％～60%恶性肿瘤患者合并血小板增多症，此类现象在晚期恶性肿瘤尤为突出。。

作者：张师前

来源：“张师前”微信号（Gynecol-Oncol）

　　卵巢恶性肿瘤为妇科常见肿瘤，近年来尽管采用手术、化疗等综合治疗，其五年生存率仍然徘徊在30％～40％之间，且难望近期内有较大改观。目前对卵巢恶性肿瘤预后相关因素的研究颇多，但尚无标准的判断预测指标。血小板与恶性肿瘤预后的研究近年倍受关注，众多学者一直致力于探究血小板与恶性肿瘤的发生、发展及预后的关系。研究表明18％～60%恶性肿瘤患者合并血小板增多症，此类现象在晚期恶性肿瘤尤为突出。现就近年有关血小板与卵巢恶性肿瘤预后关系的研究进展作一综述。

　　血小板增多症与卵巢恶性肿瘤

　　血小板增多症（thrombocytosis）可见于多种盆腔及盆腔外实体肿瘤中如卵巢癌、外阴癌、宫颈癌和子宫内膜癌。卵巢恶性肿瘤患者血小板计数升高者可达30%～60%，其与CA-125串联应用可大大提高卵巢恶性肿瘤的确诊率，单纯血小板计数升高还可预测潜在的恶性疾病。原发性卵巢癌患者手术前血小板计数升高者，满意的肿瘤细胞减灭术后（残留灶<1.5cm）血小板可明显降低甚至恢复正常；如手术效果不满意，血小板计数则无明显回降而持续在高水平；巩固化疗期间肿瘤无进展或者进展缓慢者，血小板计数维持在正常范围；疾病进展、转移或二探阳性患者血小板计数明显升高，两者呈正相关，当血小板计数界值定为380×10⁹/L时，其敏感性和特异性可达到77％及 60％。因此治疗前卵巢癌患者的血小板升高程度可作为肿瘤负荷的标志，治疗及随访过程中血小板计数的改变可预测疾病是否进展或缓解。复发性卵巢癌患者血小板计数>300×10⁹/L者可达55％，合并血小板增多症者生存期明显缩短，因此血小板增多症可作为复发性卵巢癌二线化疗前评估预后的独立影响因素。

　　血小板增多症常被认为是伴癌综合症，其可能的机制是肿瘤细胞分泌刺激促血小板生成的介质如IL－6、IL－11、血小板生成激素等。血小板的激活及计数增多可以促进卵巢恶性肿瘤的发展，并参与转移过程。究其原因，一般认为血小板包裹肿瘤细胞使之逃避免疫系统的杀伤，分泌细胞粘附因子介导肿瘤细胞与脉管内皮细胞的粘附，还可以分泌血小板血管通透因子、促进前列腺素释放，增加血管通透性从而助于肿瘤细胞向血管外的转移。血小板还可以释放具有有丝分裂活性的生长因子如血小板衍化生长因子（plateler-derived growth factor， PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）等，进而促进肿瘤细胞的生长及转移。

　　PDGF及其受体与卵巢恶性肿瘤

　　血小板可分泌多种细胞因子参与卵巢恶性肿瘤的疾病进展与转移。PDGF是较早发现的多肽生长因子之一，可以调节细胞的生长、分裂及分化。之后又相继发现了其同源基因如PDGF-α和PDGF-β及其受体（platelet-derived growth factor receptors,PDGFR），组成了配体家族。PDGFR具有酪氨酸激酶活性，位于细胞膜表面可以特异性的与PDGF结合。

　　酪氨酸蛋白激酶是一类催化ATP的Υ－磷酸使之转移至蛋白质酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，在细胞生长、增殖、转化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂能够特异性地阻断癌蛋白Bcr-Abl，可以作为常规化学治疗的替代疗法，目前已有效应用于治疗慢性髓性白血病、胃肠道间质瘤等。某些卵巢恶性肿瘤患者对常规化疗产生耐药，旨在寻找一种可能有效的替代治疗，学者们开始关注PDGF及PDGFR，并深入探讨其与卵巢恶性肿瘤治疗及预后关系。

　　PDGF及其受体的结构

　　PDGF是一种重要的促有丝分裂剂和化学诱导剂，相对分子质量约为（28～35）×10³（28～35kD）的阳离子糖蛋白，其由骨髓巨核细胞合成储存于血小板α颗粒内，也可由成纤维细胞、血管内皮细胞（VEC）、平滑肌细胞（SMC）、单核巨噬细胞及多种肿瘤转化细胞产生和释放。PDGF是由二巯基结合的二聚蛋白，含有A和B两个亚基，分别由位于第7号和第22号染色体上的基因编码，其中人的PDGF－B链与C-sis原癌基因表达产物在氨基酸顺序上有高度同源性和相同免疫源性。

　　PDGFR为相对分子量180×10³（180kD）的单链膜糖蛋白，可分为胞外配体结合区、跨膜区、胞内近膜区和酪氨酸激酶区，含有α和β两种亚基，分别由第4、5号染色体上的基因编码。PDGFR的α亚基可以特异性的与PDGF的A链和B链结合，β亚基只与B链结合。除了间质细胞外，内皮细胞、上皮细胞及体外培养的许多肿瘤细胞株中均有PDGFR的表达。PDGFRβ链属于免疫球蛋白超家族成员，与c-fos(CSF-1受体)和c-kit(SCF受体)有高度的同源性。

　　PDGF及其受体的生物学活性及其作用机制

　　PDGF具有致有丝分裂及趋化活性，生物学特性主要有5个方面：⑴ 促细胞分裂效应。与生长调节素协同作用于细胞周期，刺激DNA合成和细胞分裂。PDGF可使细胞由G0期进入细胞周期，生长调节素（somatomedin）使G1期细胞迅速进入S期，开始DNA复制及有丝分裂。从而促进肿瘤细胞增殖，诱导并促进血管内皮细胞、平滑肌细胞增殖，促进肿瘤血管形成，进而促进肿瘤组织生长；⑵ 特异性刺激成纤维细胞合成Ⅴ型胶原，并调节Ⅲ型胶原的合成，促进胶原合成；⑶ 具有收缩血管效应，活性大于血管紧张素Ⅱ；⑷ 促进细胞移行和活化巨噬细胞及血小板。

　　PDGF主要是特异性地结合于受体发挥生物学作用。PDGF受体具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF与受体结合后，PDGF受体酪氨酸激酶活性区发生自身磷酸化，产生构象变化，与具有SH2结构域的底物如PI-3-K、细胞外信号调节激酶（EPK）、PLC、酪氨酸酶及crb2、shc、shb等结合，使核蛋白体的丝氨酸和苏氨酸（Ser/Thr）残基磷酸化，作用于核内蛋白转录因子、癌基因fos、jun、myc等编码的蛋白质，使DNA的活性转录区参与基因表达的调控，或增加拓扑异构酶活力以改变细胞RNA含量，使细胞发生一系列表型改变、生长和分裂。此外，PDGF也可激活c-fos、c-jun、c-myc等一系列原癌基因，使转录因子表达增强，从而在转录水平上调节基因的表达。PDGF还可与其他细胞因子相互作用，形成复杂的网络，共同调节细胞的增殖和分化。

　　PDGF及其受体与卵巢恶性肿瘤的预后

　　PDGF及其受体在正常及卵巢癌组织中均可表达，但组织分级不同其表达率各异。Schmandt等对52例卵巢浆液性癌（其中21例为高分化， 31例为低分化）及14例正常卵巢组织中PDGFR-β进行免疫组化检测。发现PDGF-β在正常卵巢上皮组织表达率为93％，癌组织总表达率为81％，组织分化越差，其表达率相应增高。

　　体外研究表明，卵巢癌细胞的血管生成受PDGF的调节，不同组织类型对血管生成因子的反应性不同，PDGF诱发的血管生成在卵巢浆液性囊腺癌的转移及疾病的进展过程中起主要作用。Tsukagoshi等发现，体外培养SHIN-3和HRA浆液性卵巢癌株PDGF呈高表达，而KK透明细胞癌株低表达。给负荷SHIN-3和HRA肿瘤细胞株小鼠喂养PDGF的特异拮抗剂，发现移植肿瘤的血管生成明显受抑。

　　PDGF及其受体与临床分期的关系亦倍受重视。Y.Watanabedeng应用酶联免疫吸附实验的方法研究发现原发性卵巢癌组织中PDGF的表达明显高于正常卵巢组织，临床分期期别越高PDGF的表达越显著，Ⅲ期和Ⅴ期患者最为明显。盆腹腔内原发及转移灶、盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移者亦呈高表达状态。该研究还发现PDGF的表达似乎与肿瘤组织的分化程度、腹腔转移灶的最大径线、腹水中是否找到肿瘤细胞无关。Ⅲ期患者中PDGF的表达与肿瘤复发明显相关。研究表明原发肿瘤组织中PDGF的表达与否可以预测疾病的进展及复发。PDGF及受体表达与组织病理类型有相关性，粘液性囊腺癌中的表达明显低于浆液性卵巢癌。

　　Suzuki等检测卵巢正常组织、良性病变及恶性肿瘤组织和淋巴结中PDGFR的活性。发现卵巢癌、卵巢子宫内膜异位囊肿及良性卵巢肿瘤组织中PDGFR的活性均明显高于正常卵巢组织。正常淋巴结及有癌细胞浸润的淋巴结中PDGFR的活性均处于高水平。卵巢癌不同组织类型中PDGFR的表达也不尽一致，黏液性囊腺癌组织中的活性显著低于浆液型、子宫内膜样及透明细胞腺癌，PDGFR活性增加提示卵巢恶性肿瘤的生长。

　　综上所述，血小板增多症是预测卵巢癌预后的因素之一，尤其可作为复发性卵巢癌二线化疗前评估预后的独立影响因素。PDGF及其受体与卵巢恶性肿瘤的疾病进展中起主要作用，并与预后有一定的相关性，其表达与否可以预测疾病的进展及复发。鉴于具有酪氨酸激酶活性的PDGFR在晚期卵巢恶性肿瘤组织中的高表达，PDGFR有望成为卵巢癌治疗的新靶点，其可行性及疗效尚需深入的基础及临床研究。