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⊙作者：徐风，杨东辉，尚明英，王璇，蔡少青 ⊙编辑：小余 中药药效物质的“显效形式”、“叠加作用”和“毒性分散效应” ——由中药体内代谢研究引发的思考 1 背景介绍 长期以来，中药（包括复方）的药效物质、中药的作用机理及中药的质量控制始终是中医药学术界特别关注的、极其重要的问题！但是，中药有效成分的含量常常很低，它们进入体内后的血药浓度更低，它们能发挥药理作用吗？它们对中药的药效有贡献吗？——许多学者对此提出质疑。 “九五”时期国家科技部发布《中药现代化发展战略》以来，学术界对中药药效物质基础的研究取得了很大的进展。中药通过多成分、多靶点发挥药效已经成为学术界的共识。我们课题组从1998年承担国家九五攀登计划项目“补阳还五汤治疗缺血性脑中风作用机理研究”开始，一直把“从中药体内过程的角度探索中药（复方）的药效物质基础及作用机制”作为我们的一个稳定的研究方向。通过近15年的研究，我们对中药的药效物质及其作用机制有了更加深刻的认识，产生了一些新的想法，在此希望能与同道们共同探讨。 众所周知，中药经数千年历史验证和现代研究，多数常用单味中药的药效已得到确证，其主要化学成分也得到阐明。已知中药的一些药效物质是其原形形式就有药效，一些是其代谢产物才有药效，而另有一些是原形成分及代谢产物均有药效。但因缺乏对中药体内代谢的系统而深入的研究，目前就某一味中药的整体而言，其大多数药效物质以什么形式（原形、代谢产物或两者兼有）发挥药效（显示药效）并不清楚。 因此，我们尝试提出中药药效物质的“显效形式”的新概念及其“叠加作用”的作用机制的新假说，倡议开展“中药药效物质的‘显效形式’及其作用机制的研究”！ 2 新假说的提出 我们慎重提出一个理论假说，它包含三个方面： （1）“中药药效物质的‘显效形式’的集合或叠加是药效的核心物质基础；” （2）“中药各个药效物质‘显效形式’的血药浓度的‘叠加作用’是中药药效的作用机制之一”； （3）“中药药效物质具有‘毒性分散效应’”。
3 中药药效物质的“显效形式”新概念和“叠加作用”新机制的定义 3.1 中药药效物质的定义 鉴于目前与中药药效物质（pharmacodynamic substance）有关的名词和概念很多，如中药药效物质基础、中药化学成分、中药活性成分、中药有效成分、血中移行成分、体内直接作用物质、中药直接物质基础、中药血清靶成分、中药体内活性形式等等，在本文中为了方便讨论问题，我们暂且做如下定义。中药药效物质是指：某种中药的（已知的或未知的）与该中药的药效有关的单一化学成分。当然，一种中药可以有很多种药效物质。（此处“药效物质”为个体名词，而非集合名词；指一种具体的化合物单体。）
3.2 中药药效物质“显效形式”的定义 中药药效物质的“显效形式”（Effective Forms）是指：中药药效物质的真正和实际起药效的物质形式，是能直接与药效靶点相结合的物质形式，它应该指中药的化学成分的原形或其代谢产物，或者两者兼而有之。“药效物质”在概念上可以等同于“有效成分”，我们之所以在已知（或假定）“药效物质（有效成分）”的前提下依然提出“显效形式”的概念是因为：即使是已知的“药效物质（有效成分）”它依然存在是以“原形成分（化合物原形）”的形式在靶点上产生药效还是以“代谢产物”的形式在靶点上产生药效的问题。而这个问题是非常值得搞清楚的。并且一种“药效物质（有效成分）”它只是一种化合物，而一种“药效物质”的显效形式可以是一种化合物（原形成分或某一种代谢产物），但更可能是或者更可能有多种的甚至众多种类的化合物，包括其原形成分和多种代谢产物，还可能包括很多同分异构体等。因而阐明一种药效物质的全部显效形式对于理解中药的药效物质基础具有十分重要的意义。 3.3 中药药效物质显效形式的“叠加作用”的定义 某味中药药效物质的各种显效形式的“叠加作用”（Additive Effect）指的是多种（甚至是众多种类的）化学成分或/和代谢产物在同一个靶点（药物与受体或酶等机体生物大分子上的一个结合部位）上的叠加作用（Additive Effect ofmultiple compounds of TCMs），是其各个化合物的浓度的叠加所产生的药理作用和药效，是“多成分（多化合物）单靶点作用”。这不同于以往人们常常提及的“多成分多靶点作用”的理论假说，后者说的是多靶点之间的“协同作用”（Synergy Effect），其内涵是中药不同种类的成分分别在多个不同的靶点上所产生的各个药理效应之间的协同作用。可以认为“多成分（或/和多代谢产物）单靶点叠加作用”假说是对以往“多成分协同作用”假说的一个重要的补充和拓展。 叠加作用（Additive Effect）尚可表述为中药不同成分之间的叠加（浓度叠加），一种成分的不同种代谢产物之间的叠加，一种成分与其代谢产物之间的叠加，不同成分所产生的相同结构的代谢产物之间的叠加，代谢产物的同分异构体之间的叠加，同系物之间的叠加，其他结构类似物之间的叠加或者上述各项之间的叠加。 当然产生叠加作用的前提是，上述的各个化合物具有相同的药效基团（化合物分子中能与靶点直接结合的结构部分/部位），可产生相同的生理/药理效应。
4 新概念“显效形式”及“叠加作用”提出的理论依据和实验依据 4.1 理论依据 4.1.1 药物靶点和药物相互作用的有关理论 药理学认为，药物作用的发挥，可视为它和机体的效应器官、特定的组织、细胞受体或某种生理活性物质（如酶等）相作用的结果。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括受体、酶、离子通道、跨膜信号转导分子、基因、核酸等生物大分子上的一个或一个以上的位点。大多数药物通过与器官、组织、细胞上的靶点作用，产生药理效应，影响和改变人体的功能。 下面以受体学说为例，说明我们在叠加作用和药物相互作用方面所受到的启发。 受体是细胞的功能大分子，它的功能是介导配体的生物学效应。配体是细胞内外的化学信号物质，如激素、神经递质、细胞因子、生长因子、某些药物等。配体与受体结合，使受体激活且产生信号转导，启动细胞内相应的生物效应。配体对受体首先要有亲和力，这样才能结合到受体上；其次，配体还要有内在活性，结合之后才能引发生理/药理效应。配体和受体的结合具有立体选择性（即要求配体具有一定的化学结构才能相互结合）、饱和性、可逆性和高亲和力等特征。2006年提出的受体杂泛性（promiscuty）概念（指受体的结合部位可与结构多样的配体相匹配和结合）以及“在已知靶点的890种药物（其中绝大多数药物都有独特的化学结构）中有788种药物与其他药物拥有共同的靶点”的事实，更进一步提示和表明结构多样的配体完全有可能作用于同一个靶点，这为我们的“叠加作用”理论（假说）提供了理论支持和数据支持。 因此，在同一个靶点（如受体）上，不同的化合物之间可能发生相互作用。如果受体的结合位点对配体整体的识别选择性不是很严格或者只识别药效团的话，那么含有相同药效团的一系列化合物（差向异构体、对映异构体、同分异构体、同系物甚至其他结构类似物等）就会被受体认为是同一种物质。这样的话，这些不同的化合物的量（浓度）就可以叠加，从而引起叠加作用。 药物相互作用是指同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上的药物后，药物在机体内因彼此之间的交互作用而产生的复合效应。药物相互作用可以分为药动学相互作用和药效学相互作用。因此，我们提出的叠加作用也可以视为在同一靶点上的药效学相互作用。 药理学认为，不同性质的药物对受体可起激动（兴奋）或阻滞（拮抗、抑制）作用。两种药物作用于同一受体或同一生化过程中，可发生相互作用，产生效应的变化。一般地说，作用性质相同药物的联合应用，可产生协同作用〔包括相加（1+1=2）的作用或增强（1+1>2）的作用〕；作用性质相反药物的联合应用，其结果是药效减弱（拮抗）。 我们提出的假说“中药各个药效物质‘显效形式’的血药浓度的‘叠加作用’是中药药效的作用机制之一”：就是指众多药效物质在同一靶点上的相加作用（1+1=2）,不过不是简单的一两个“1”或者几个“1”加在一起,而是众多个“1”加在一起,是“一大摞”的“1”厚厚地叠加在一起！这种厚厚的叠加使原来血药浓度很低的各个“显效形式”（原形成分及各个代谢产物）的浓度加和达到必要的血药浓度或靶浓度（图2），从而发挥药效作用。以往公认的中药“多成分多靶点作用”主要是侧重在不同靶点之间多成分的协同作用（1+1>2或1+1=2）。现在我们认为，多成分（或/和多代谢产物）在各个靶点上的叠加作用，再加上各个靶点之间多成分的协同作用，共同构成了中药发挥药效的药理学作用机制的重要内涵。即一群多成分（或/和多代谢产物）在一个靶点上有一个叠加作用，另外一群多成分在另一个靶点上也有一个叠加作用，第三群多成分在第三个靶点上又有一个叠加作用，第四群……，这许多群的成分（或/和代谢产物）在各个不同靶点上都会产生各自的叠加作用；而这些不同靶点上的叠加作用之间又会产生协同作用。我们认为这种在叠加作用基础上的协同作用，就构成了中药发挥药效的药理学作用机制的重要内涵（图1，图2）。 图1 中药药效物质的显效形式及其叠加作用与协同作用示意图 注:中药含有众多结构类型的化合物，这些化合物在体内以原形成分和代谢产物的形式存在，其中一部分应该为显效形式。各个显效形式在同一个靶点上具有叠加作用，不同靶点上的叠加作用之间又会产生协同作用，共同构成了中药发挥药效的药理学作用机制。示意图中每一个符号如◎、○、△、◇等，都可以想象为代表1-10种或更多种不同的化合物，意味着每一个靶点上会有数十种或更多化合物产生叠加作用。 图2 显效形式的叠加作用示意图 注: 原1表示原形药1,代1表示代谢产物1,以此类推。原形药在体内可转化为众多的代谢产物。具有活性的原形药和/或代谢产物单独可能达不到药效浓度，但是它们叠加在一起，就可能达到药效浓度，从而发挥药效。 4.1.2 药物代谢对药效的影响 药物代谢学的研究表明，多数药物会在体内经代谢而变成为一系列的水溶性增大的代谢产物，从而利于从体内排出。药物代谢分为一相代谢和二相代谢，一相代谢主要发生氧化、还原和水解等反应（如苯环的羟基化、双键加氢还原、苯环的脱羟基化、酯的水解等），二相代谢则主要为结合反应（如与葡萄糖醛酸、葡萄糖、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等的结合）。中药化学成分的代谢产物往往与其原形成分在结构类型上是相同的，结构上具有较大的相似性，且由于一种成分可以代谢成为多种代谢产物，因此可以产生一系列的结构类似物；当然，也存在结构类型发生较大变化的情况。现代药物的研发过程常常发现药物在体内可生成具有活性的代谢产物，这些活性代谢产物也可能发挥药效，甚至被开发为新的药物。如著名的磺胺类药物的发现，就是因为发现偶氮类化合物百浪多息在体外实验无效，但是用于动物却疗效显著。通过研究百浪多息的代谢，发现了对氨基苯磺酰胺为真正具有疗效的物质。此外发现吗啡的代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸苷具有镇痛活性，在动物实验中其活性是母体药物吗啡本身的40多倍。槲皮素-3-葡萄糖醛酸苷具有降低动物脑中Aβ生成的作用，是槲皮素的真正起效的形式。又如，小檗碱及其4种代谢产物均有降血脂活性，姜黄素类成分的代谢产物具有抗氧化、保肾、保肝、抗过敏反应、保护心血管、神经保护、抗糖尿病、抗炎、抗致癌等作用。 因此，一种化合物（不管是合成药物还是中药的化学成分或药效物质）代谢之后，存在产生活性代谢产物的可能性。一种化合物，可能本身就能发挥药效，也可能转变为活性代谢产物后才发挥药效，当然亦可能是二者均能发挥药效。这些发挥药效的物质形式，我们统称为该药效物质的“显效形式”。 4.2 实验依据 本课题组1998年以来体内过程研究的目标主要是：通过吸收过程及体内代谢过程研究，揭示中药的体内直接药效物质基础，以求深化对药效物质的本质及作用机制的认识。我们先后从中药复方（补阳还五汤）、中药单味药（黄芪、川芎、赤芍、丹参、葛根、细辛等）、以及中药成分（黄芪中8种异黄酮类成分、赤芍的3种主要化学成分等）三个层次进行了体内过程研究，取得了实验结果。这些实验结果表明，单味中药的众多化学成分和它们众多的代谢产物之间不是一一对应的关系，而常常是复杂的一对多、多对一的关系，最终形成了复杂的代谢网络（代谢途径）（图3）。中药的化学成分谱（化合物种类）和体内的成分/化合物谱可能差异很大。中药一种化学成分可产生众多种类的代谢产物（可多达54种）；不同化学成分可产生相同的代谢产物；代谢产物之间存在众多种类的同分异构体（最多可见10种代谢产物互为同分异构体）；一些化学成分之间亦可相互转化。另外，中药中本身含有化学结构非常相近的系列化合物及系列同分异构体的现象也非常普遍。根据药物构效关系的原理和规律，这些结构很相近（很相似）的化合物（如类似物、同系物等），由于很可能具有相同的药效基团，因而很有可能具有相同的药理作用靶点。有数量不少的研究报告表明，一些代谢产物确为具有活性的化合物，且其活性和原形成分的药理作用相关。这些为我们提出中药药效物质的“显效形式”和“叠加作用”的新概念及新假说提供了重要的实验依据。其主要内容举例如下。 4.2.1 一味中药灌胃以后，动物体内可检测到中药原形成分的数量可达10种以上，可检测到的代谢产物的数量可达90种以上 本课题组对赤芍煎剂在大鼠体内的吸收和代谢研究表明，在血浆和尿中可检测到15种原形成分（可吸收成分）和90种代谢产物。这些代谢产物中，25种被确证可来自于芍药苷（当然也可能来自芍药内酯苷、氧芍药苷、苯甲酰芍药苷等芍药苷类成分），27种可能来自于赤芍中的儿茶素类成分（如儿茶素、表儿茶素以及可经代谢转变为它们的鞣质类成分），25种可能来自于没食子酸类成分（如没食子酸、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯等及可代谢为没食子酸的鞣质类成分；后经证实有17种可来自于没食子酸丙酯），6种可能既来自于儿茶素类成分又来自于没食子酸类成分。 丹参煎剂在小型猪体内的吸收和代谢研究表明，在尿中可检测到50种化合物（4种原形成分和46种代谢产物，11种为新化合物），并从尿中分离鉴定了9种化合物（1种原形成分和8种代谢产物，1种为新化合物）；其中首次报道的丹参代谢产物有20种。通过代谢产物的结构，推测它们可能来源于10种原形成分，即原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸、丹参素、阿魏酸、异阿魏酸、迷迭香酸和丹参酚酸A/B/D。 川芎煎剂在大鼠体内的吸收和代谢研究表明，在血浆和尿中可检测到102种化合物，包含8种原形成分和94种代谢产物。通过代谢产物的结构，推测它们除了上述8种原形成分外，还可能来源于另外7种原形成分。 4.2.2 一种单一化学成分在体内可产生为数众多（可达50种以上）的代谢产物，大大增加了分子的化学多样性，也为“叠加作用”提供了物质基础 4.2.2.1 黄芪化学成分的代谢研究 毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷：大鼠灌胃后，在尿中一共检测到其41种代谢产物，其中新发现的代谢产物有33种（图3）。毛蕊异黄酮：采用肝S9（肝组织匀浆经9000 g离心得到的上清部分）离体模型研究其代谢，一共检测到了26种代谢产物，其中24种为新发现（图4）。芒柄花苷：大鼠灌胃后，在尿中检测到了其42种代谢产物。芒柄花素：离体肝S9代谢生成了29种代谢产物。黄芪紫檀烷：离体肝S9代谢生成了40种代谢产物。 图3 毛蕊异黄酮7-O-β-D-葡萄糖苷在大鼠尿中的代谢产物及其代谢途径 注：M10、M22、M25、M27、M28为活性代谢产物，带下划线的编号表示新代谢产物，M4或M13 = S12，M10 = S10，M18 = S16，M27 = S19，M28 = S22。 图4 毛蕊异黄酮在离体大鼠肝S9体系中的代谢产物及其代谢途径 注：S10、S13、S19、S22为活性代谢产物，带下划线的编号表示新代谢产物，S10 = M10，S12 = M4或M13， S16 = M18，S19 = M27，S22 = M28。 4.2.2.2 赤芍化学成分的代谢研究 (+)-儿茶素：大鼠灌胃后，在体内一共检测到51种二相代谢产物（44种为我们新发现的代谢产物）和3种一相代谢产物，它们包括16种(+)-儿茶素的结合物，14种diarylpropan-2-ol类的代谢产物，6种phenylvalerolactone类的代谢产物和18种芳香酸类的代谢产物。在尿、血浆、小肠、肾、肝、肺、心、脑和脾中分别检测到了53、23、27、9、7、5、3、2和1种代谢产物。没食子酸丙酯：大鼠灌胃后，共从血浆和尿中检测到37种代谢产物（35种为新发现），其中尿中为33种，血浆中为20种。 4.2.3 中药的一种成分产生的代谢产物常常具有同分异构体（有些甚至为对映异构体、差向异构体），一种代谢产物的同分异构体可多达10个 本课题组发现川芎94种大鼠体内代谢产物中，91种代谢产物具有同分异构体（isomer），其中同一分子式的一组同分异构体最多可以有10种化合物互为同分异构体；包括两组10种、两组8种、四组5种、四组4种、三组3种和五组2种的化合物，组内各化合物互为同分异构体。文献报道5种五味子木脂素类成分大鼠体内代谢结果，检测到35种化合物（5种原形成分及30种代谢产物），其中发现24种化合物具有同分异构体，包括6种化合物互为同分异构体的一组，5种、4种、3种化合物分别互为同分异构体的各一组以及2种的化合物的三组。姜黄素类（curcuminoids）成分的几个代谢产物以对映异构体（enantiomer）存在；莪术醇（curcumol）有7种代谢产物为三组差向异构体（epimer）。 4.2.4 中药的多种不同的成分可以产生出相同的代谢产物 黄芪中的化学成分毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花苷、芒柄花素在体内均可代谢生成大豆苷元（或其葡萄糖醛酸苷、硫酸酯）、雌马酚（或其葡萄糖醛酸苷、硫酸酯）。中药中的皂苷类化合物在体内往往可以代谢为相同的次级苷或苷元，如人参皂苷类成分。 4.2.5 中药一些不同成分之间可以相互转化，这增加了中药代谢产物的复杂性 结合本课题组的前期研究及文献报道，我们发现毛蕊异黄酮可代谢为毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷，毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷也可代谢为毛蕊异黄酮，二者可以相互转化。毛蕊异黄酮可代谢为芒柄花素，而芒柄花素也可代谢为毛蕊异黄酮，二者可以相互转化。 4.2.6 单一的中药药效物质的代谢产物中，有些为活性代谢产物，且其活性和原形的药理作用相关 这表明，中药药效物质的显效形式可能是原形成分或其活性代谢产物，也可能二者均是，而且活性代谢产物可能不止一种，而可能是几种甚至几十种。为了深入认识中药药效物质的作用机制，有必要对这些代谢产物的活性进行研究，以确定它们对药效的贡献。 通过文献检索，我们发现毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷的41种代谢产物中，有4种具有和原形成分药理作用相关的生物活性；毛蕊异黄酮的26种代谢产物中，有4种具有和毛蕊异黄酮药理作用相关的生物活性。我们发现一些化合物具有相同的生物活性（表1和表2）。 注：芒柄花素(S22,M28)、红车轴草素(S19, M27)、大豆苷元(M22)既是代谢产物又是原形成分，但是雌马酚(M19和M20)的苷元只是代谢产物，不是原形成分。 (+)-儿茶素的54种代谢产物中，有5种具有和(+)-儿茶素的药理作用相关的生物活性。 此外，据文献报道，小檗碱及其代谢产物药根碱（jatrorrhizine）、非洲防己碱（columbamine）、9-去甲基小檗碱（berberrubine）和demethyleneberberine均具有降脂作用，且非洲防己碱降低甘油三酯的活性比小檗碱还强。30个姜黄素类成分（curcuminoids）的代谢产物中有许多化合物的化学结构非常相近，而姜黄素类原形成分在血浆及组织中量很少；姜黄素类的代谢产物具有与原形成分相似的生物活性，如抗癌、抗炎、抗氧化及心脏保护作用，且四氢姜黄素（tetrahydrocurcumin）显示更强的抗糖尿病活性；指出姜黄素类可通过原形成分及其代谢产物两种形式显示肝脏、肾脏、神经及心脏保护作用，认为这有助于理解姜黄素类的低生物利用度和显著的治疗作用（图5）。 图5 姜黄素类成分（curcuminoids）的代谢产物可能的药理活性 4.2.7 中药本身也含有结构非常相近的系列化合物及系列同分异构体，这也为“叠加作用”提供众多的成分来源 本课题组从三七中检测到53种人参皂苷及三七皂苷类成分，其中42种成分涉及同分异构体：包括一组5种、一组4种、五组3种和九组2种的成分，组内各成分互为同分异构体。53种成分中，化学结构（四环三萜）属于A型骨架的有14种化合物，它们之间的差异仅在于骨架上所连接糖基的数目（2~6个糖）、糖的种类和糖连接位置的不同；属于B型的也有14种化合物，其差异也仅在于骨架上糖基数目（1~3个糖）、糖种类和糖连接位置；而两种骨架的不同点仅在于A型比B型少一个羟基。可以说A型和B型这28种成分的化学结构有很大相似性，它们被口服进入体内以后，很可能会变成许多结构更相近甚至相同的化合物。有报道人参中检测到了334种人参皂苷类成分，数量如此之多的这些成分之间结构的相似性更可想而知。再如麻黄中分子式为C30H23O14的化合物有4种：ephedranninD4、ephedrannin D5、ephedranninD6、ephedrannin D7；分子式为C30H23O13的有3种：ephedranninD1、ephedrannin D2、ephedranninD3）。黄芪的成分中分子式为C17H14O6的化合物有4种，分子式为C30H50O5、C41H68O14或C47H78O19的化合物各有3种。 5 当前对中药药效物质认识上存在的问题与开展中药药效物质的“显效形式”及“叠加作用”研究的必要性和意义 5.1 增加对中药药效物质的本质和作用机制的新认识 5.1.1 对于中药有效成分的认识，目前存在如下倾向： （1）对于中药有效成分的认识停留在有效成分本身，或者对于中药有效成分的关注眼光仅停留在数种含量比较高的有效成分及其体内代谢产物。（因为人们认为，含量很低的化学成分即使被吸收进入体内，也很难达到有效的血药浓度而发挥药效作用。） （2）即使对于一种有效成分，知道它的体内代谢产物才是真正的药效物质（实际作用于靶点的物质），但是对于该有效成分可能产生数种甚至数十种代谢产物的认识不足，或者对于这些代谢产物（几种或者几十种）中的大多数可能都是药效物质的可能性缺乏认识。（我们知道，结构相近的化合物可能作用于同一个靶点，所以，结构相似的多数代谢产物有可能具有相同的药理作用。） （3）即使知道一种有效成分的数种甚至数十种代谢产物中的大多数可能都是药效物质，但是对于一种中药中的化学结构相似（相近）的许多其他成分可能产生出相同的数种甚至数十种代谢产物而发挥同样的药效的可能性缺乏了解。 而阐明中药药效物质的“显效形式”及“叠加作用”有助于改变这些认识的局限性或误区。 5.1.2 对于中药成分血药浓度的认识存在误区 一般认为，进入体内后，血药浓度很低的中药成分不可能是药效物质；在体内产生的代谢产物，其血药浓度很低的，其作为药效物质发挥作用的可能性不被重视。例如有文献认为“那些低于最小有效量或有效浓度的吸收入血化合物不一定是中药复方的有效成分。”另有文献也认为“一个中药成分需要在中药制剂中有足够的量并有适当的药物代谢动力学（PK）性质才算一个药物”，而“适当的PK性质包括能使药物达到系统内的和靶点的有效浓度；”“一个药物需在作用靶点达到并维持一定浓度才能有药效；”并指出口服复方丹参滴丸后，丹参成分丹参素的血药浓度较高，但是原儿茶醛，丹酚酸A、B(生物利用度仅0.02%)和D，迷迭香酸及紫草酸（仅1.15%）均浓度很低甚至检测不到；作为复方丹参滴丸的PK marker（可指示暴露量而反映药效的标志物），丹参素适合，而后6种成分不适合。文献还报道，口服三七后，人参皂苷Ra3、Rb1及Rd在血药浓度较高（血中暴露量较多），因此适合作为PK maker；而人参皂苷Re和Rg1、三七皂苷R1和 G以及代谢产物C-K均不适合作PK maker，因为它们的血药浓度太低。 我们认为，假如含量很低或血药浓度很低的许多化学成分或者代谢产物具有同样的药效且作用于相同的靶点，而这些成分或代谢产物的血药浓度的加和（叠加）达到起效浓度的话，那它们是有可能产生药效作用的。 有报道靶器官的药物浓度可能远远高于血药浓度，如小檗碱及其活性代谢产物在靶器官中的浓度远远高于其血药浓度。这种现象的存在不妨碍我们提出的假说。因为不论中药成分或西药成分都会有组织中药物浓度（量）高于血药浓度（量）的情况。当初学者提出药物要达到一定血药浓度后才能起药效时，实际应该已经考虑到在组织中药物分布差异的情况了，或者已经包含了在组织中可能存在的浓度差异的情况了。即靶器官中分布多的药物发挥药效所需要的血药浓度就应该比较低，反之，靶器官中分布少的药物所需要的血药浓度就应该比较高。总之，不论哪种药物均需达到一定血药浓度才能维持足够的靶器官浓度，并且不论是血药浓度还是靶点药物浓度，都应该存在药效物质显效形式的“叠加作用”。 有文献报道，通过小续命汤有效成分组的系列研究，得出结论：“中药复方中有效成分的作用并不相同，多种成分可以通过同一种途径发挥作用，也有的成分发挥各自不同的作用。”我们认为这里说的“多种成分可以通过同一种途径发挥作用”应该也包含了多种成分的“叠加作用”。 5.1.3 如何深刻认识中药的药效物质？它们的“显效形式”是什么（有哪些）？很多中药成分进入体内以后，血药浓度常常很低，能产生药效吗？是值得中医药学者深入思考的问题 已有研究提示，药效物质可能以原形成分的形式发挥药效，也有可能以代谢产物的形式发挥药效，还可能是两者都能发挥药效。换言之，中药药效物质的“显效形式”或为化学成分的原形，或为其代谢产物，亦或两者皆是。此外，研究还发现，不同的原形成分到体内可以相互转化，也可以产生相同的代谢产物。 因此，此处我们重复强调“多成分的作用”，它包括多种原形成分及代谢产物的作用。当然，在此，我们希望引起大家关注的是，在某一个靶点上，多成分及多成分的代谢产物的叠加作用，也就是说，这些成分及代谢产物的血药浓度的叠加形成有效的血药浓度而产生药效。这种叠加可能不是仅仅几种成分及代谢产物的叠加，而是众多种类的成分及众多种类的代谢产物的深厚的叠加作用！ 相关文献指出，“目前普遍认为中药复方的药效是其所含有的多种药效成分通过多途径、多环节和多靶点而发挥的综合或整合作用，……。从生物调控网络的层面看，多数单一成分的化学药物都是多靶点的，……。从生物调控网络的微观水平看待药物的作用机制，多靶点不再是中药复方药理作用所独有的特点” 。虽然“多成分多靶点的作用”可能不再是中药的特点了，但是，我们相信“多成分/多代谢产物在相同靶点上的叠加作用”——“多成分单靶点作用”应该依然是中药药理作用独有的特点！ 药效物质的“显效形式”及“叠加作用”的研究可以为中药药效物质的本质和作用机制提供新的解读（原形成分、代谢产物或两者兼有）；为中药各个成分及其代谢产物在体内的血药浓度一般都很低，但中药为什么仍然有效提供科学解释；为中药多成分的作用增添新的内涵：即多成分、多代谢产物存在叠加作用（在同一靶点上的叠加）——“多成分单靶点作用”；为“为什么中药越提取分离其药理作用越弱”提供另一种科学解释。 5.2 为“中药为何毒副作用小”提供一个科学解释 试问多种或众多种类的化学成分（化合物）作用于同一个靶点产生的药理作用（药效）有何优点？如果用某种单一化合物的作用来代替这种叠加作用会如何呢？从药效的角度讲，估计是可以代替的，效果可能是相当的。但是，从毒性角度讲，很可能是代替不了的。我们认为，化合物结构中既存在药效基团，也很可能存在某种（或某几种）毒性基团。在假设二者不一致的基础上，我们提出中药的“毒性分散效应”（Toxicities ScatteringEffect）学说（假说）来尝试对中药低毒性进行解释。因为，用这种单一化合物来替代的话，其浓度一定要增加很多倍才会产生相同的药效。但是与此同时，假如该种化合物有毒性的话，那么其毒性基团（分子结构上的毒性活性中心）是一致的，也就是说该种单一化合物的毒性作用应该完全是在相同的毒性靶点上的叠加，其毒副作用也就会增加很多倍从而表现出较大的毒性来。 而众多种类的化合物在一起产生药效的叠加作用的情况下，它们的药效虽然作用在相同的靶点上，但是由于众多种类化合物它们的分子化学结构不完全相同，因而它们的毒性基团完全一致的可能性应该是较小的。它们（特别是结构差别较大的化合物，它们的毒性基团不一定都在分子上的同样部位）的毒性常常应该是作用在不同的毒性靶点上，也就是说“毒性作用被分散了”，因此总体上表现出来的毒性作用会很小或比较小。所以说中药一般毒副作用很小。文献曾提到“中药的安全性是由于多成分、所含各成分相对剂量低的原因”，我们赞同此说法，并进一步解释了为什么在低浓度下中药能有较好的药效而毒副作用小。这就是我们提出的中药“毒性分散效应”学说（假说）的内涵。 此外，中药“毒性分散效应”假说还可启发新药研发的新策略：选择数种（或更多种的）具有相同药效靶点的不同种化合物研制成组合药物，由于各种化合物具有同样的药效，而各个化合物的剂量又很低，因此这个组合药物的毒副作用会明显较小！这是具有相同靶点的（化合物的）组合药物，而不是具有不同靶点的（化合物的）组合药物。（组分中药新药或有效部位新药的研究应该属于这种性质。） 5.3 促使人们为今后的中药质量标准和质量控制提出新策略 5.3.1当前中药质量标准及质量评价中存在的问题 5.3.1.1 中药质量评价（质量标准）的现状 一种中药一般基于1种至数种有效成分的含量测定来进行质量评价，但是这1种至数种有效成分的含量是否能够真正反映该中药的质量和疗效，人们并不清楚。 5.3.1.2 中药材有多来源、多产地等的情况 中国药典规定的中药材中，一种中药材来源于2~3种（甚至4~5种）植物的情况很普遍（约占药典药材品种的三分之一），这些不同植物来源的中药材其所含有的总体化学成分大致相同，但是其化学成分的种类，特别是化学成分的含量，常常有明显的不同。然而，这些不同植物在临床上却可以作为同一种中药来使用，为什么？这合理吗？ 此外，即使是同一种植物来源，其不同产地的样品，它们所含有的化学成分的种类虽然相同，但是，化学成分的含量却常常有很大的不同，而临床上都同样使用，为什么？这合理吗？ 此前我们认为这些都是不合理的，目前很多学者都是这样的观点，但是，现在我们怀疑了：①可能这些植物之间化学成分种类的差异并不那么重要？②这些植物之间化学成分的含量差异也并不绝对重要？ 5.3.2 如何将药效物质的“显效形式”及“叠加作用”的思想与中药质量控制联系起来？ 当前中药质量控制的思路是控制中药中1种或者几种有效成分的含量，以此作为该中药的质量标准，以确保口服后进入体内的有效成分的量是一定的。但是，假如进入体内后其他成分也能变成这几种成分或者其有效的代谢产物的话，那么仅仅测定中药中这几种有效成分的含量，就不足以反映和控制进入体内后的这些成分（特别是显效形式）真实的量（血药浓度），因而不能达到控制中药质量、确保临床疗效的目的。考虑体内代谢过程之后，就应该控制这些有效成分以及可以变成这些有效成分或其有效代谢产物的那些成分的总量了，也就是说要考虑“叠加效应”。 基于以上的问题和思考，我们倡议开展中药药效物质的“显效形式”及“叠加作用”研究，从而探讨、提出中药质量评价及质量控制的新策略！目前我们主张，应该控制一味中药的有效成分以及可以变成这些有效成分或其有效代谢产物的那些成分的总量（也就是要控制各个药效物质的全部的或至少大部分的显效形式的总量），以此策略来控制中药的质量应该可以实现控制中药质量、确保临床疗效的目标。 当然此种研究任务是极为艰巨的和需要做大量的工作才有可能完成的，需要众多的研究人员参与且长期开展工作才有可能完成的。就某味中药而言，在其各个药效物质的全部显效形式全部搞清楚之前，恢复以前以控制各个有效部位含量（控制各个大类的成分的总和，即有效部位，如总皂苷、总黄酮、总生物碱等的含量）来控制该中药质量的做法应该是明智的和合理的。 5.4 对今后中药研究方向的确定具有重要的启发或指导意义 如何指导今后的研究呢？中药众多药效物质“显效形式”的“叠加作用”的思想是否会导致文献说及的“‘两多论’（全成分论和多成分论）的观点，只能使许多人对中药研究陷于茫然不知所措的境地”呢？我们认为是不会的。“显效形式”及“叠加作用”思想正好指出了研究中药药效物质（多成分）的一个重要方向。根据这个指导思想，可以首先研究、阐明一味中药的多数药效物质的“显效形式”都是什么？有多少种？然后阐明显效形式如何发挥药效？作用机制是什么？多数的或众多种类的显效形式如何在各个靶点上产生叠加作用和在多个靶点间产生协同作用？在此基础上，人们可以深入认识中药药效物质的本质及其作用机制，寻找控制中药质量和提高中药疗效的新途径。有文献曾提到“中药经数千年历史验证的疗效，是针对全部成分综合产生的作用而言”，我们认为中药多成分的作用肯定是存在的，但是究竟有多少成分参与药效贡献，是否是“全成分”只有通过系统而深入的研究才能搞清楚。 此外，药效物质显效形式的叠加作用的思想对于下列一些具体研究工作也可以有启发或指导作用。 5.4.1 对体外活性实验的指导作用 假如一种中药药效物质的显效形式主要都是原形成分，那么进行中药成分的体外筛选试验就很有意义。但是，假如一种中药的药效物质的显效形式主要都是代谢产物的话，那么进行中药成分的体外筛选试验，就意义不大，因为很难筛选到有活性的成分，所以就只能得到大量的阴性结果。 5.4.2 促进对化合物组合的药理学研究以及药物与靶点作用研究 具有某种药理作用的各个化合物以明显低于单独给药时有效剂量的药量组合成的化合物组合，是否可显现药理作用非常值得开展研究。我们还建议开展多种化合物同时作用于相同靶点的作用机制的研究。例如众多化合物的浓度如何相加产生叠加作用？ 5.4.3 对中药化学成分研究的启发 建议开展中药化学成分研究时，加强对成分的同分异构体的关注，并注重按类别研究阐明每一类别的成分究竟都有哪些、有多少化合物？因为大量存在的同分异构体以及相同类型的化合物中可能就存在着若干“显效形式”，我们需要把它们找出来阐述清楚。 5.4.4 促进开展体内中药原形成分及代谢产物的定量方法的研究 要研究叠加作用，就必须测定众多化合物的体内药物浓度。中药给动物灌胃以后，在体内出现种类众多的代谢产物，也包括一些原形成分，它们的浓度均很低，因此如何在缺乏化合物对照品的情况下进行定量分析，测定它们的存在量，是一个重要的研究方向。 5.4.5 促进新药研究 5.4.5.1 为新药研发提供一种全新思路 文献指出，过去几十年“一种药物，一个靶点，一种疾病”的理念一直是新药研发的主导思想，但是由于缺乏临床有效性和存在临床安全性或毒性问题，近20年间，基于这种思路研发新药的失败率一直高居不下；“网络药理学”概念的提出，使人们对药物的多靶点综合作用有了更多的期待，希望能发现可以干扰“致病网络”而不是只作用于“致病基因”的多靶点药物（依然是单一化合物的药物），因为多靶点药物将比单一靶点药物更有效。 我们可以期待多靶点药物有更好的临床疗效，但是，不一定能够期待在改善临床安全性方面有更好的结果，因为，即使是多靶点药物，其依然是一种化合物，其具有的毒性基团在各个分子中是相同的，不符合前述“毒性分散效应”学说（假说）的原理，因而分子的毒性在用药剂量下比较容易表现出来。 然而，假如在“多靶点药物”研发思想的基础上，参照“毒性分散效应”学说的原理，寻找出（筛选出）更多种类的（化学结构不同的）具有相同药效靶点的多靶点药物，将它们组成具有“叠加作用”的组合药物，这将可以期待获得毒性大大降低的药物！ 我们设想研发一个具有10种（或10种以上）化合物组成的上述组合药物，（在已知每一种化合物之间都具有相同的药效靶点的前提下），由于每一种化合物用量降低到1/10（或1/10以下），其毒性应该也会大幅度降低，甚至降低到近1/10（或者更低）。而且研发过程中由于临床研究中发现毒性大而遭受失败的可能性会大大降低。 5.4.5.2 为组分中药或中药有效部位的新药研发及临床应用提供新的科学支撑（依据） 由于符合“多靶点药物”特征、“叠加作用”机制和“毒性分散效应”原理，中药药效物质的“显效形式”及“叠加作用”的思想为开展组分中药新药或有效部位新药的研究提供了理论依据。 6 倡议开展“中药药效物质的‘显效形式’、‘叠加作用’和‘毒性分散效应’的研究” 我们倡议广大学者积极开展这方面的研究，并建议国家把“中药药效物质的‘显效形式’、‘叠加作用’和‘毒性分散效应’的研究”列入国家973项目等重大研究计划，组织全国的力量全力深入开展研究。我们认为该项的研究需要优先解决如下关键问题。 6.1 最终要解决的关键科学问题 中药药效物质的本质和作用机制是什么？它包括以下两点：中药各个药效物质的“显效形式”是什么？有多少种？中药药效物质的“显效形式”如何起药效作用？ 在进一步证明“多成分多靶点的协同作用”的基础上，如何研究证明“中药药效物质的多成分（显效形式）的‘叠加作用’是中药药效的作用机制之一”？ 6.2 关键科学问题的研究要回答下列具体问题 中药每一种药效物质最终以什么形式发挥药效？中药各个化学成分及其代谢产物在体内的血药浓度一般都很低，但中药为什么仍然有效？中药化学成分特别是药效物质是否具有“毒性分散效应”？如何基于中药显效形式的集合提出中药质量控制的全新思路？ 7 结束语 中药药效物质（有效成分）既可以原形形式发挥药效，也可以代谢产物（1种至数种或众多种）的形式发挥药效，还可能二者均能发挥药效。为此，我们将所有可能在体内直接发挥药效的物质形式称为“显效形式”，进而提出了显效形式在一个靶点上的“叠加作用”的假说以及中药“毒性分散效应”假说，希望可以通过系统研究来证明中药药效物质的“显效形式”及其“叠加作用”的作用机制以及“为什么中药毒副作用一般很小”。我们认为，多成分（或/和多代谢产物）在各个靶点上的叠加作用，再加上各个靶点之间多成分的协同作用，共同构成了中药发挥药效的药理学作用机制的重要内涵。我们相信中药药效物质的“显效形式”及其作用机制（叠加作用及协同作用）的研究阐明，必将为中药的有效性以及如何有效提供更深入的、重要的科学证据；为中药质量评价及质量控制提供全新的策略。 参考文献：略。 |
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