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导读GMP 代表良好生产实践规范。在药品生产过程中，GMP 是一系列用以确保连续生产出符合预定质量参数药品的活动。此外，GMP 是质量保证的一部分，以确保药品始终如一地符合法规要求的质量标准进行生产和控制，并保护患者。因此，作为制药行业的从业人员，知道并了解药品生产质量管理规范（GMPs）的发展历程是一项重要的工作。 作为制药行业的从业人员，知道并了解药品生产质量管理规范（GMPs）的发展历程是一项重要的工作。演变的字面含义是指循序渐进的过程，在此过程中，事物会变成更复杂或更好的形式。而为了理解GMP 的演变，还需要了解真正的GMP 是什么。 GMP 代表良好生产实践规范。在药品生产过程中，GMP 是一系列用以确保连续生产出符合预定质量参数药品的活动。此外，GMP 是质量保证的一部分，以确保药品始终如一的符合法规要求的质量标准进行生产和控制，并保护患者。遵守GMP 非常重要，因为质量低劣的药品不仅危害人体健康，而且浪费政府和患者的金钱。劣质药品可能含有无意中添加的有毒物质，或者仅仅包含少量或完全没有标明的药物有效成分，这些问题将导致药品不会对患者取得预期疗效。同时，GMP 有助于提升药品出口机会，因为大多数国家只接受遵照已被国际公认的GMP 生产的药品的进口和销售。 有一个问题经常会被问到：有了质量控制实验室，是否还有必要执行GMP，以及生产厂家是否负担的起实施GMP 的费用？答案是肯定的。高质量必须是在生产过程中建立起来的，而不能够在生产后通过产品检验检测出来。实施GMP 使得通过对成品的质量控制无法消除的错误得以避免。 根据人用药品注册技术规定国际协调会技术文件（ICH Q8），生产商应“设计高质量产品及能连续生产出预期产品性能的生产工艺”。这意味着，患者安全是核心。没有GMP 就不可能确保每个单位药品都与实验室检测的单位药品质量一致。而生产劣质药品成本并不低，从长远来看，生产完成后发现错误比一开始就避免错误所付出的代价更大。因此，GMP 的设计旨在避免发生错误。实施GMP 是对优质药品的投资。 有时GMP 前有个小写的“c”，表示“现行”（current）。GMP 的出现有其必要性，并非监管机构闲来无事，亦非管理者故意找茬，也绝非因为政府想通过雇佣更多的检查员来创造更多的工作机会。制定GMP 是为了应对历史上出现的药害事件。现行的GMP 相关法规和规范由世界卫生组织（WHO）、美国食品药物管理局（FDA）、国际药品认证合作组织（PIC/S）和欧盟（EU）以及中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）制定。为了确保药品安全、纯净和有效，任何时候都必须遵守GMP。 1强制执行制度存在的必要性 19 世纪世界发生了巨大的变化，那时巴斯德、科赫、埃利希和塞梅尔魏斯证明了病菌与疾病之间的关系。1906 年，在美国，作家厄普顿· 辛克莱出版一本名为《丛林》的书籍，暴露了肉类加工企业极为肮脏和污浊的环境。这本书令公众震惊，并引发了公众的强烈抗议，要求规范食品及药品。因此，在1906年，西奥多·罗斯福总统签署生效了《纯净食品和药品管理法》以及《肉类检查 法》。其要旨是“药品必须是纯净的。”历史上发生过很多药害实践，也促使了GMP 的发展，如： 磺胺类：磺胺酏剂是一种配制不当的磺胺类药物，1937 年在美国引起集体中毒。最终导致107 人死亡。这次事件以及其它类似灾难引起公众强烈抗议，最终促成通过1938 年《联邦食品、药品和化妆品法案》。其要旨是“药品必须纯净且安全。” 受苯巴比妥污染的磺胺噻唑：1941年，美国一家公司生产的磺胺噻唑片因被苯巴比妥污染而致使近300 人伤亡。 沙利度胺（反应停）：沙利度胺自1957 年起在世界多个国家销售，直至1961 年因发现导致婴儿缺陷而从市场召回，这被称为“现代最严重的医疗悲剧之一”。妊娠的第3~4 个月仅服1 片药就能导致婴儿残疾。超过1 万名婴儿因为母亲妊娠期间服用镇静药“反应停”而存在出生缺陷，尽管这震惊了全世界，但世界各地究竟有多少受害者并没有确切的统计。制药历史上在1961 年发生了最为恶劣的灾难性事件。沙利度胺，原本用于治疗妊娠期妇女恶心的镇静药却导致了严重的婴儿先天缺陷。因此，美国于1963 年建立了GMP。 肝素召回：美国FDA 收到众多严重的过敏反应和低血压的报告后，发布了一则有关肝素的公众健康警告。百特于2008 年1 月召回部分肝素产品，并在随后扩大了召回范围。其他生产厂家也召回了大批含有相同原料的肝素产品。这次召回影响了全球的肝素供应。截止2008 年8 月，FDA 通报至少有55 例因肝素不良反应造成的死亡，350 例出现健康问题，以及1 000 份受污染肝素的报告。 回顾历史上的这些悲剧，使人们得到了深刻的教训，并意识到一种强制执行制度存在的必要性，通过制定规范，以确保食品、药品和医疗器械的安全性、质量和有效性。 毋庸置疑，人类的平均寿命在现代高效药物引入之后得以大幅提高。药品上市前应证明其安全性、有效性，确保能提高生活质量。现在有众多监管机构在确保这些，然而，市面上还是有很多假药，假药的危害性巨大，以下是假药的几种类型： ● 假冒其他药物；● 以欺骗方式仿制、代替或类似其他药品的药品；● 药品的标签或包装上盖有自称是药品生产商的个人或公司名称，或药品完全不存在；● 药品所声称的生产商并没有该产品。 假冒药品可涉及品牌药和仿制药，不含活性成分，或有效活性成分含量不足、质量欠佳，或含有不正确的活性成分，或伪造包装的药物。这些都是一些已知和重大发现违反基本质量管理规范的情况。今天，跟踪医药产品（序列化监管码）已被确认为唯一能有效提高安全性、打击假冒药品的方式。 因此，GMP 是质量保证的一部分，用以确保始终如一地按照上市许可要求和适用于产品预期用途的质量标准生产和控制产品。GMP 的主要目的是降低任何药品生产过程所固有的风险，大致分为两类：交叉污染/ 混淆和错标。最重要的是，生产商不得由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险之中。 2不同GMP 的区别与联系世界卫生组织（WHO）的GMP 世界卫生组织（以下简称世卫组织）给药品生产质量管理规范下的定义是“是质量保证的一部分，用以确保始终如一地按照适用于产品预期用途和上市许可要求的质量标准生产和控制。”世卫组织章程于1948 年4 月7 日生效，世卫组织在药品和基本药物领域开展工作，范围覆盖全球、区域和国家层面。世卫组织提出的GMP 涵盖了GMP/cGMP 的所有重要概念。 WHO-GMP 已成为进入全球市场的强制性要求，尤其是在那些没有专门监管机构的国家。世卫组织在全球范围内有许多办事处，各区域办事处负责对生产单位进行检查和认证。 首个WHO 的GMP 草案于 1967 年起草，以“药品和制药专业生产与质量控制药品生产质量管理规范的要求草案”为标题并获得通过，并于 1968 年修订后作为附件3 发布。1971 年再次颁布该文件（做了一些修订）。1992 年，GMP 要求的修订草案以三个部分提交。 第一部分“制药企业质量管理：基本原理和要素”，概括了质量保证（QA）的基本概念和GMP 的主要组成部分或子系统，提出质量保证是高级管理层、生产和质量控制部门的共同责任。内容涵盖卫生、验证、自检、人员、厂房、设施、物料和文件管理等。 第二部分“生产和质量控制的良好规范”，提供了以执行质量保证为基础的一般原则，包括生产和质量控制人员各自的活动和工作。 在这两部分之后补充了更多具体的指导原则，这些指导原则是药品GMP的主要部分。 世卫组织药品和植物药生产GMP包括以下17 章：质量保证；药品生产质量管理规范；卫生设施与卫生；确认和验证；投诉；产品召回；委托生产和分析；自检、质量审计和供应商审计及批准；人员；培训；人员卫生；厂房设施；设备；物料；文件管理；生产中的良好规范；质量控制中的良好规范。 PIC 的由来及发展 PIC 全称为Pharmaceutical InspectionConvention( 药品检查协定)。1970 年10 月，欧洲自由贸易联盟（EFTA）在“药品生产现场检查的互认协定”的主题下成立了PIC。PIC 最初有10 个成员国：奥地利、丹麦、芬兰、冰岛、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士和英国，随后扩充了匈牙利、爱尔兰、罗马尼亚、德国、意大利、比利时、法国和澳大利亚。 20 世纪90 年代初期人们意识到PIC 协定和欧盟法律相互冲突，欧盟以外的其它国家不可能被接纳为PIC 成员。1993 年1 月澳大利亚成为PIC 吸收的最后一个成员。因此成立了药品检查合作计划（PIC Scheme）。药品监察协定（PIC）和药品监察合作计划(PIC Scheme) 是两个并行运行的机制，PIC/S是两者的缩写。 由此建立了一个不太正式、更灵活的合作计划，致力于继续执行并加强PIC 的工作。PIC/S 是卫生组织之间的非正式协定，而非国家之间的法律规定。PIC 和 PIC/S 并行运作，合称PIC/S，致力于在GMP 领域提供积极和建设性的合作。PIC/S 的目的是：促进成员间的交流；增强相互间信任；在GMP 和相关领域的信息和经验交流；共同培训GMP检查员；PIC 的目标被PIC/S 采纳，并扩展涵盖其它目标，这一改进的目的是确保按照PIC/S 的标准生产高质量的药品。PIC/S 随后进一步发展为致力于一致化PIC/S 成员国内部严格的生产和卫生要求。 目前PIC/S 已有43 个成员国和地区，6 个PIC/S 申请国的资格正在进行评估，3 个PIC/S 预申请国正在进行加入前评估。2012 年9 月12~14 日在华盛顿举行的第二次GMP 峰会期间，中国国家食品药品监督管理局（CFDA）在一个单边会议中透露，加入PIC/S 已是首要任务。 PIC/S 第一部分——药品生产的基本要求，包括9 个章节：质量管理；人员； 厂房和设备；文件管理；生产；质量控制；合同生产和检验；投诉和召回；自检。ICH Q7A 第一稿在移交ICH 前是由PIC/S 制订的。2001 年5 月22 日，ICH制定的“ 原料药的GMP 指南”（ICHQ7A）被PIC/S 委员会采用，列为单独的指南（PE 007）。2006 年，PIC/S 委员会决定将ICH Q7A 作为现行PIC/S 指南的第二部分。第二部分旨在提供在合适的质量体系下生产原料药（API）的GMP的指南。此部分也有助于确保原料药符合其声称或具有的质量和纯度。PIC/S 第二部分中的“生产”包括物料接收、生产、包装、分包、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作，共20 章。 另外，与WHO-GMP 类似，PIC/S的GMP 指南针对特定领域/ 生产活动发布了20 个单独的文件（附录1-20）。GMP 指南总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。PIC/S 指南目的不是为了规定注册要求，修改药典要求，亦或不影响负责药政审理部门在原料药上市和生产授权方面设立特定注册要求的能力。 欧盟GMP欧盟药品法规（European UnionLaw on drug regulatory affairs， 简称EudraLex）卷4 GMP 指导原则“欧盟药品生产管理规则”，包括人用与兽用药品生产质量管理规范原则和指导规范的解释，在以下文件中规定： ● 委员会指令91/356/EEC，经委员会指令2003/94/EC 修订，（2003 年8 月8 日）；● 委员会指令91/412/EEC（1991年7 月23 日）。法规由3 个部分、19 个附录及术语组成。第一部分——药品生产的基本要求；第二部分——作为起始物料的原料药的基本要求；第三部分——GMP 相关文件，包括工厂主文件，Q9 质量风险管理，Q10 制药质量体系（行业指南），体系（互认协议）MRA 批证书，供人用药品的出口至欧盟的原料药的“书面确认”模板。欧盟GMP 指南第1、2 部分和附录与前文提到的PIC/SGMP 指南相似。 欧盟内由各国家法规机构对各成员国进行GMP 检查。例如，在英国的GMP 检查由英国药品和医疗产品监督局（(MHRA）执行。欧盟GMP 与PIC/S 存在有一定的区别，具体为： ● PIC/S保留了PIC第1条中“药品”（Pharmaceutical Product）的定义（被称为“医药用品”（Medicinal Product））。● PIC/S 删除了欧盟指令以及互认协议（MRAs）的参考内容。● PIC/S 指南使用“ 受权人”（authorized person），而欧盟指南使用“有资质人员”（Qualified Person）。● 由于并非所有PIC/S 属下的参与机构都是欧洲药典委员会成员，指南中提到的“欧洲药典”均修改为“欧洲或其他相关药典”。美国FDA 的GMP 美国食品和药品管理局（Food andDrug Administration，简称FDA）是美国 联邦机构中历史最悠久的综合性消费者保护机构。FDA 的现代职能始于1906 年的《纯净食品和药品管理法》，该法案历经长达25 年的探索，用于禁止州际贸易中食品和药品掺假和冒牌问题。 FDA 的使命在于通过帮助安全和有效的药品及时上市，以及监控产品在使用后的持续安全性，来促进和保护公众健康。FDA 的工作是制定并研究保护消费者的法律和科学。 与所有其他GMP 一样，美国FDA有其独有的变迁方式。1862 年，查尔斯· 威特利尔被任命在新成立的化学局工作。他随后在1883 年成为了首席化学家，被称为“纯净食品的十字军”领袖和《纯净食品和药品管理法》之父，他因启动“卫生表”而闻名，俗称“试毒小组”，招募身强力壮的志愿者来试用可疑的食品添加剂以确定其影响。这促成了1906 年签署“食品和药品法”。 有必要指出的是，1902 年通过的生物制品管制法是对至少12 名儿童因使用被受破伤风污染的白喉疫苗而死亡做出的反应。该法案要求对生物药生产商的设施和产品进行检查和测试。 1906 年立法的《食品药品法》是美国最早的相关法案，也是当今FDA 成立的基础。1938 年因有毒溶剂造成107人死亡的磺胺悲剧促成通过《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C），明确要求生产商在产品上市前证明其安全性。反应停致使数以千计的欧洲婴儿出生缺陷，由此导致了在1962 年出台Kefauver-Harris 药品修正案。 针对成品药品的第一个cGMP 法规美国联邦法规（CFR）第21 编第210和211 部分于1963 年颁布，并于1978年修订。21 CFR 第210 和211 部分为现行药品生产质量管理规范（cGMP）的最低要求，适用于人和动物用药品的制备，与其他GMP 不同，美国FDA 21CFR 211 部分为如下子部分：总则；组织和人员；建筑和设施；设备；组分/ 容器/ 密封的控制；生产和工艺控制；包装和标签控制；储存和分发；实验室控制；记录和报告；退回和回收的药品。 药品生产公司应遵守现行药品生产质量管理规范（cGMP），以保证所生产的药品在均一性、药效、质量和纯度方面符合指定要求。药品生产质量管理规范由美国食品药品监督管理局（FDA）负责监管。联邦法规中有一系列与cGMP 相关的法规，若不遵守会招致刑事处罚。其中有两个具体的法规针对药品生产企业，一个针对生物制品，还有一个法规用于监管电子记录和电子签名。 美国联邦法规（CFR）是联邦政府的一般性和永久性规则的集成。CFR 收录了联邦政府强制执行法规完整的官方文本。CFR 分为50 编，代表受联邦法规管制的广泛领域。每编分为若干节，根据相关内容分配至各法规颁发机构。每节再根据特定监管领域分为不同部分。各部分或子部分包含若干节的基本单位。有时节还可以进一步分为段或小节。通常会在“节”层次上提供引用CFR 的具体信息。 与制药公司cGMP 相关的联邦法规包括：21 CFR Part 210——有关药品生产、加工、包装、储存的现行药品生产质量管理规范：总则；21 CFR Part211——成品药品的现行药品生产质量管理规范；21 CFR Part 600——生物制 品：总则；21 CFR Part 11——电子记录，电子签名。 总体来说，21 CFR Part 210 规定了生产、加工、包装和储存药品的cGMP规范，其中还对法规中使用的术语进行说明，如批、亚批等。21 CFR Part 211是成品药的cGMP。例如，Part 210 可能包括液体药品接触塑料容器产生的浸出物，但片剂在发货后裂开更应属于Part 211 的范围。21 CFR Part 600 是关于生物制品的，包括关键定义、建立标准、建立检查要求以及不良反应的报告要求。21 CFR Part 11 涉及电子记录和电子签名的指导原则。该部分明确了相关标准，在此标准下的电子记录、电子签名被认为是可信赖的、可靠的，等同于纸质记录。本部分同样适用于向FDA提交的电子记录。 内容来源：流程工业作者：Masih Sabet |
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