|
求做过原料药研发的大侠指导~~没做过的可以思考一下~~~ 一个原料药合成反应 反应过程检测 反应物残留3%左右（面积归一） 反应产物检测 生成物 纯度 96%（面积归一） 对下一步没影响 这样不知道 可行不可行 我们今后要不要检验残留？如果检验的话 这么大说不过去，如果不检验，缺少中间控制~~这个度不知道怎么把握~ 那位大侠做过类似的或是看到过，求指导！ 中间体一般都要控制。只要不影响终产物，这么大完全可以。 如果是中间体，只要不太影响反应和收率，是可以这样控制的；但如果是成品，那肯定就不能定这么大了。 这种情况需要从多方面考虑 残留的反应物是否后处理可除去：1.能够除去，不带入终产品则进行限度限定即可，需要挑战更大的 残留 值。 是否会一直残留到终产品；2.该步反应不能除去，但是下一步反应后下几部反应可除去，最终不影响终 产品质量 ，则同1；3.不能除去，且会带到终产品中，则需要做好之间的质量控制。 我们以前也遇过，看你是出现在哪一步，如果不是最后一步，只要不带入下一步，完全没有问题，只是影响你自己的收率而已， 纯化 后即可投下一步，同时要研究清楚那4%是什么东西，6类的话写CTD必须用。如果是最后一步，设法再多一步成盐后游离的步骤 既然确定对下一步没影响，再考虑对终产品是否影响。如无影响，则制定此中间体的质量标准，控制其 纯度 在96%以上即可。 中间体是要控制的，标准是你自己定的，只要不对最终产品有影响就行！ 1、先做条件试验，用比较剧烈的条件反应，以便得到不同杂质含量的中间体，然后往下做到成品，看杂质含量对成品的影响，以确定中间体杂质对成品影响的最高限，即中间产品质控此杂质含量的上限。 2、做工艺优化，确定最佳工艺参数及杂质控制的最低限，即中间体质量质控此杂质含量的下限。 3、以最佳工艺参数，进行至少三批验证试验，以确定工艺及杂质控制的稳定性。 4、放大验证，建议三批，以最终确定工艺参数及质控限度。 结论：在此 工艺 参数及杂质限度范围内，工艺稳定可现，对成品质量无影响，可稳定获得合格产品。 若经多批次小试及放大验证，此杂质含量对下步及成品均无影响，在研究数据的支持下，中间产品可不做单杂的控制，仅限定 中间体 纯度即可。 现在即便是过程控制，也不用草木皆兵啊，因为不管过程控制还是其他手段只不过是为了保证产品符合质量要求所采取的手段而已。既然你已经研究验证了3%也不影响下面的质量，那就在这里控制的范围宽一些就是了。 如果不是最后一步。3%的杂质确认结构是什么（确认杂质的信息），杂质来源和去处做相应的说明。研发报告上面说明就可以了。 国内的话，中间体没那么严格，只要不影响API，就不用精制除去，我们做过一些API，中间体90%含量就行，到最后都消失了，没事，老外也不过问。 要控制，同时有这么多没有反应也没有问题，只要在注册里，根据质量研究的结果证明，即使这么多也没有反应，在后续步骤中仍然可以除去，对最终结果没有影响就可以了。 :D这个是个反应率的问题，你 设计 的 工艺 反应率就这么多，再说了，对你后面的 纯度 又没影响，比方说一个反应会产生消旋化，也就50%的纯度，你可以一直往后面做，做到纯品拆分，也可以先拆分再做到纯品。得到的最终产物是合格的就OK。只要你有足够 的数据证明就可以，这个就是你为什么要做工艺验证三批的原因，都要说明理由。 |
