【精华】非小细胞肺癌靶向治疗策略及剂量推荐（NCCN2016v2指南）

raozg58 2015-12-17

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编辑：张明辉【肿瘤资讯】特约编辑

本文将NCCN2016 v2所有涉及靶向治疗的阐述进行归纳，并从指南引入的临床试验中提取标准剂量进行推荐。文章中所提供的靶向治疗策略希望能为一线临床医生提供清晰的靶向治疗思路。

术后辅助治疗

指南未推荐，不建议临床中使用，仅限于临床试验，对临床试验不感兴趣可直接跳过。

BR19为第一项随机双盲NSCLC术后靶向治疗临床试验，入组患者为IB-IIIA期患者，随机接受吉非替尼和安慰剂治疗。由于同期进行的吉非替尼治疗晚期肺癌的ISEL及SWOG0023研究结果以失败告终，研究被迫提前终止。最终分析结果显示，两组间PFS和OS均无差异。BR19失败原因可能由于实际入组例数较少（计划入组：1050例，实际入组503例：），给药时间短较计划用药时间段，及入组人群为西方人群，而靶向药物的优势人群主要在亚裔人群中。另一项III期RADIANT研究显示厄洛替尼（150mg/d）持续2年与安慰剂比较没有延长NSCLC术后的DFS和OS。亚组分析中，EGFR突变患者厄洛替尼有延长DFS趋势。SELECT研究是一项在EGFR突变的NSCLC患者术后应用厄洛替尼辅助治疗的研究，显示厄洛替尼用于EGFR突变的NSCLC术后辅助是可行的，2年DFS率为（89%）。以上三项临床试验主要针对的是西方人群，对于靶向药物的优势亚裔人群目前可用数据较少，期待CTONG1104结果的公布。

晚期NSCLC一线治疗

肿瘤科的医生们在进行治疗决策前一定要推荐所有非鳞癌患者进行EGFR与ALK基因的检测，此外对于既往无吸烟史、小活检标本、混合组织学类型的鳞癌患者也可考虑进行检测。根据EGFR是否突变及ALK是否融合决定治疗策略。

1.EGFR敏感突变（亚洲突变率50%）：

EGFR突变在一线化疗前发现，应用吉非替尼（250mg/d）厄洛替尼（150mg/d）或阿法替尼（40mg/d剂量来源于LUX-Lung3）证据级别为I级；
EGFR突变在一线化疗时发现，完成化疗计划或停用化疗换用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治疗（2A类证据）。阿法替尼在我国未上市，可暂不考虑。

2.ALK阳性（发生率2-7%）：

ALK重排在一线治疗前发现，应用克唑替尼（250mg bidpo 剂量来源于PROFILE1014）；
ALK重排在一线治疗时发现，终止或完成计划的化疗，开始克唑替尼的治疗，证据级别为I级。克唑替尼已经获得CFDA批准，我国临床中可进行应用。

3.贝伐单抗的应用的适应症为：

非鳞癌、最近无咳血史，
PS评分为0-1，
EGFR与ALK阴性，
不推荐单独应用，除非维持治疗。

推荐方案为贝伐单抗（15mg/kg 剂量来源于ECOG 4599，BEYOND）联合化疗，贝伐单抗持续应用直到疾病进展。基于2015年JCO杂志中BEYOND结果，目前我国已批准贝伐单抗用于晚期，转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

二线治疗

1.EGFR敏感突变：

一线应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗进展，无症状的患者，如检测发现T790M突变应用Osimertinib（AZD9291）（80mg，剂量数据来源于NEJM2015）或继续应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。
一线应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗进展，发生有症状的脑转移考虑局部治疗和继续应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。进展为全身转移的患者，当转移灶为孤立病灶时，如存在T790M突变应用Osimertinib或考虑局部治疗和继续应用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。对于多发转移病灶患者T790M突变应用Osimertinib或考虑含铂双药治疗，阿法替尼联合西妥昔单抗也可作为EGFR-TKI耐药后的一种治疗选择。

2. ALK阳性：

一线应用克唑替尼进展，无症状的患者，可继续应用克唑替尼或换用Ceritinib(750mg/d,数据来源于ASCEND-1)（对于影像学诊断为快速进展的换用Ceritinib）。
一线应用克唑替尼治疗进展，有症状的脑转移患者考虑局部治疗和继续应用ALK抑制剂。进展为全身转移的患者，当转移灶为孤立病灶时考虑局部治疗和ALK抑制剂。对于多发转移病灶可考虑Ceritinib或含铂两药或贝伐单抗联合化疗。2015年12月11日FDA批准了另一个二代ALK抑制剂Alectinib（罗氏）用于治疗Crizotinib治疗转移性ALK+非小细胞肺癌。下版指南更新可能会把此药进行添加。

ALK基因重排与EGFR突变存在相斥现象，也就是当EGFR为阳性时，ALK多为阴性，ALK阳性时，EGFR多为阴性。

3.ALK阴性和EGFR阴性一线化疗进展后如之前未进行免疫治疗

优先应用免疫检测点抑制剂Nivolumab （3mg/kg数据来源与Checkmate017和Checkmate057）证据级别为I类证据和Pembrolizumab （10mg/kg数据来源于KEYNOTE001），应用Pembrolizumb需进行PD-L1检测。

4. ALK阴性和EGFR阴性一线化疗进展后

可应用Ramucirumab（10mg/kg，数据来源于REVEL）＋紫杉醇。

维持治疗

维持治疗主要包括继续维持治疗和换药维持治疗，维持治疗的原则为一线治疗4-6周期后疾病未进展。