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2015 ACR | 关注类风湿关节炎(RA)(一)

 牤牛河畔生 2015-12-27


每年一度的美国风湿病年会(ACR)的学术盛宴于2015年11月7~11日在旧金山盛大落幕,这次大会总结了一年来风湿学界各个领域的进展与热点,并通过大会发言、热点辩论、分会发言、壁报与摘要等形式报告了风湿病从基础到临床相关研究的最新趋势与热点。现将类风湿关节炎(RA)的相关基础研究报道如下:


来源:医学参考报风湿免疫频道

  

RA相关基础研究

  

荷兰专家Anne Musters等利用分析活动性RA患者的滑液、滑膜组织及外周血TCR的RNA成分,发现在RA中,同一关节的不同活检部位的滑膜组织显示出相同的T细胞克隆;滑液仅能部分代表滑膜组织的T细胞克隆;在RA中有限数目的T细胞克隆调控着滑膜组织的适应性免疫反应,因此认为RA的滑膜炎症不是由局部T细胞的多态性调控,而是由全身T细胞反应调控。

  

来自日本的Tomohiro Koga等发现了钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK4)的活化有利于Th17细胞通过趋化因子在炎症组织中的靶向性聚集,提示在Th17细胞介导的组织损伤的炎性疾病中CaMK4抑制剂或许可以成为一种新的治疗策略。

  

来自美国斯坦福大学的Zhen Yang 等认为由于糖酵解酶PFKFB3的抑制,产生乳酸和ATP的浓度较低,RA患者T细胞无法上调糖酵解通量,造成其活性降低。且营养传感器腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的反应能力受损,因而无法改善其活性状态;AMPK的活化不足会导致自体吞噬失败,糖酵解上调缺陷,脂肪生成抑制不足,最终导致免疫活化剂mTORC1的慢性功能亢进。

  

美国的Kevin Wei等认为自然杀伤T细胞(iNKT)是T细胞的一个特殊亚群,可通过激活大量细胞因子形成炎症反应,RA患者中外周血iNKT细胞数量显着降低。葡萄糖代谢和利用的变化在iNKT细胞功能中起到至关重要的作用。

  

来自芬兰的Paula Savola等发现RA患者中CD8 + T细胞克隆的比例显着增高,并在两例RA患者CD8 + T细胞克隆中发现获得性T细胞突变的基因(PADI4和IRF1),这两个基因已知与RA的发病相关;两个基因的突变可能导致蛋白质功能改变,但具体的机制还需进一步研究。

  

纽约大学的Dana E.Orange等研究发现RA患者可能具有大量的、可识别中性粒细胞胞外诱捕网(NET)衍生抗原的记忆性T细胞。

  

来自英国的Arthur G Pratt等的研究推测循环中CD4+ T细胞经STAT3介导的BCL3、SOCS3和PIM1的失调是早期RA发病机理中的一个独立事件,其具体的机制和功能还需进一步探究。

  

奥地利的Johannes Fessler等研究发现衰老的CD28-T细胞与全身性骨量减少的发生相关,相对于其它T细胞亚群,CD4+CD28-T细胞上RANKL的表达升高可能会直接刺激破骨细胞的形成。

  

Andrew C.教授等的研究发现:首先活化的记忆性B细胞作为抗原呈递细胞在糖尿病,自身免疫性脑脊髓炎和炎症性关节炎中扮演重要角色。其次,通过IL-6产生的B细胞的耗竭可调节自身免疫性疾病。第三,在中枢神经系统中,B细胞通过促T细胞活化诱导自身免疫性脑脊髓炎的发生。这些发现提示,许多针对B细胞内信号通路研究的药物有望用于某些自身免疫性疾病的治疗。

  

日本的Shigeru Lwata等认为RA患者B细胞中Syk磷酸化的升高与ACPA强相关。

  

美国的Victor Wang等发现对TNF产生的记忆性B细胞在RA滑膜微环境中聚集,可能刺激OC的产生及活化,从而增加骨侵蚀。德国的Georg Pongratz等证明滑膜成纤维细胞中BAFF和IL-6的产生是由干扰素(IFN)诱导的,且受依赖STAT3通路的IL-1调节。与IL-6相反,缺氧可促进IFN诱导BAFF的产生。

  

法国的Charlotte Hua等在B细胞上观察到膜联蛋白V(AnV)染色阳性,表明AnV不仅仅是一个细胞凋亡的标志物;在健康对照及RA患者中发现B10细胞的AnV染色增加。这些AnV阳性的B细胞多分化为B10细胞,磷脂酰丝氨酸(PS)的阻断抑制了B10细胞的生成;此外,还发现增殖诱导的配体(APRIL)可以通过B细胞促进IL-10的产生,且通过抑制T细胞分泌TNF-α和IFN-γ增强B细胞对于T细胞的调节作用,从而为RA的治疗提供线索。

  

来自意大利的Stefano Alivernini等介绍RA患者 B细胞上miR-155的高表达与ACPA阳性、滤泡滑膜细胞及PU.1的低表达相关。提示miR-155可能是RA患者B细胞的关键调控因子。

  

德国的Viktoria等的研究表明Treg特异性基因的甲基化,例如GARP的甲基化在RA中可能导致Treg功能受损,从而促进疾病的发生。

  

来自西班牙的Maria等首次提出 IL-6受体SNPs与RA关节损害相关。西班牙的Antonio Julia等研究发现SLC8A3是ACPA阳性RA的新风险位点。Luis等介绍PTGER4基因与RA影像学中的骨损害相关。

  

瑞士的Emmanuel Karouzakis博士研究发现RASF中DNA甲基化的改变可发生于RA诊断前,差异性甲基化区域(DMR)与RA风险SNP的重叠表明,基因/表观遗传学的相互作用在疾病的发展中扮演重要角色。

  

来自美国的V. Michael教授致力于RA的病因学研究,提出RA最初发病于关节外,可能在黏膜组织。发病的过程中可能涉及到几种不同的黏膜部位,且不同的个体差异较大。研究组发现血清阳性的RA在临床发病前5-10年就可在血中发现RA特异性的生物标志物。在研究这类抗体模式的相关人群时,Holers教授和其合作者在亚临床患者的肺部疾病中发现全身炎症的证据和不同的识别亚型,因此认为肺部的持续性慢性炎症反应在某些个体中可能是RA发生的最初使动因素。

  

Ellen M教授研究发现,炎性滑膜来源的多种miRNAs参与骨骼通路的调控,在骨代谢中,表达下调的miRNAs中是调节Wnt和BMP信号通路的抑制剂,提示miR-221-3p的过表达可抑制成骨细胞分化。Christine Schauer教授的研究表明,与中性粒细胞胞外诱捕网(NET)自身抗原相关的疾病有很多种,包括SLE和RA等自身免疫性疾病,在NETs表面发现数种胞质颗粒蛋白,且在早期NETosis期间PAD-4的活性加速染色质的蔓延,推测NETosis可能与促炎因子/趋化因子的释放相关。

  

美国的Guy. A教授的研究发现RA滑膜炎中血小板和血小板标记物的聚集,RA中循环的血小板被激活,且循环血小板对额外刺激高度敏感,提示血小板在RA中可能是促进动脉粥样硬化的效应器,推测激活的血小板可能是RA中的效应细胞。

  

来自法国的Elodie Segura教授的研究组探讨炎性树突状细胞的功能,提出树突状细胞的前体源自骨髓,可引起淋巴结内树突状细胞的驻留和皮肤中树突细胞的迁移;驻留性树突细胞在天然同种异体T淋巴细胞中诱导Th1和Th2 细胞因子的产生。通过分析在人关节液和肿瘤腹水的树突状细胞,结果显示,关节液和肿瘤腹水的细胞显示出典型的树突状细胞的形态和功能,而炎症性树突细胞具有不同于典型树突状细胞的表型。炎性树突状细胞表达CCR7基因,在炎性和稳态的条件下,其支配皮肤树突状细胞的迁移,刺激Th17细胞的极化和发育,提示炎症性树突细胞与自身免疫性疾病如类风湿关节炎,银屑病和多发性硬化相关联。

  

美国的Jeffrey H. Ruth博士的研究发现DNA结合抑制因子1(ID1)在RA的滑膜组织和关节液中升高,并提示其是一种促血管生长因子;RA成纤维细胞是RA关节中Id1的主要来源,提示ID1是成纤维细胞炎性激动剂。来自美国的Croft教授发现T细胞共刺激因子OX40及其配体OX40L可促进T细胞的扩增和活性,从而调控多种类型的免疫应答。在活化的T细胞上发现OX40、HVEM和DR3,其与哮喘、多发性硬化、RA及SLE等疾病相关。

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