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二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）是一种非常常见的先天性心脏病，可导致主动脉瓣重度狭窄或关闭不全，增加感染性心内膜炎的风险，常合并主动脉疾病如升主动脉扩张、主动脉瘤和夹层等。随着影像学、外科手术和经导管介入治疗的不断发展，BAV的诊治也取得了重大突破，尤其在将导管介入治疗方面。本文重点阐述经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治疗BAV狭窄的现状及展望。 一、二叶式主动脉瓣的特点 BAV的患病率高，约为1%，是最常见的先天性心脏病，男女比例为2~3:11。在一项21417例尸检研究中，共有293例确诊患有BAV，发病率1.37%2。上海中山医院对287556例患者进行心超检查，发现2430例患者是BAV，发病率为0.85%3。在某些特定的患者人群中，BAV发病率明显高于普通人群，超过50%的主动脉缩窄患者及30%的女性Turner综合征患者合并BAV1。部分BAV为遗传性疾病，遗传方式为不完全外显的常染色体显性遗传，且具有基因多态性4。DiGeorge综合征和腭心面综合征的患者中，有染色体22q11.2缺失者，常伴发BAV。导致BAV进展的特殊基因位点或结构蛋白等尚未明确，eNOS、NKX2.5和 NOTCH信号系统可能参与了BAV的发生发展5。 BAV解剖变化较多，包括脊数目不同（无脊、1或2道脊）、瓣叶融合方式不同、瓣叶融合程度不同（部分或完全融合）等6。临床上，根据脊的数目，可将BAV分为type0（无脊）、type1（1道脊）及type2（2道脊）。任何两个瓣叶均可发生融合，左冠瓣和右冠瓣融合最常见（70%-86%），其次是右冠瓣与无冠瓣融合（12%），左冠瓣与无冠瓣融合者很少（3%）7。BAV的瓣叶融合方式可预测临床预后，与左冠瓣和右冠瓣融合相比，右冠瓣与无冠瓣融合导致的主动脉瓣狭窄或反流进展更快8。 BAV狭窄的典型病理改变包括：瓣叶的钙化严重而不均匀；瓣叶大小不对称、高度不一致；瓣环多为椭圆型，完全失去了3叶式主动脉瓣瓣环的类圆形外观；常合并有升主动脉疾病，如升主动脉扩张、主动脉瘤和夹层等。这些因素都给BAV的诊治尤其是经导管介入治疗增加了手术操作难度和并发症发生的概率。 二、二叶式主动脉瓣诊治的最新指南推荐 经胸超声心动图（TTE）是早期诊断BAV及其伴随主动脉疾病的主要手段，在TTE评估升主动脉困难的情况下，可采用CT或MRI来综合评估，若CT或MRI有禁忌时则采用经食管超声心动图来评估9。 目前尚无确切有效的药物能够治疗BAV狭窄及伴发的主动脉病变，传统的治疗手段仍是外科手术。对于有临床症状、合并主动脉瓣重度狭窄或关闭不全、手术风险低中危的BAV患者，外科手术是该类患者的首选治疗方案，主要的术式包括换瓣手术、ROSS手术、以及部分主动脉瓣关闭不全的修复手术等。部分患者行主动脉瓣换瓣手术时，需同时行升主动脉置换，尤其升主动脉直径＞4.5 cm或主动脉直径增加速度每年≥0.5 cm的患者9, 10。 部分钙化不明显的BAV重度狭窄的患者，可考虑单纯的主动脉瓣球囊扩张，但需要注意的是，相当一部分经皮主动脉瓣球囊成形术的BAV患者仍会再次出现狭窄，需要进一步干预9。 经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是近年来心血管介入治疗领域里程碑式的进展，PARTNER系列研究和CoreValve US Pivotal研究均证实了TAVR在外科手术禁忌或高危重度主动脉瓣狭窄患者中的安全性和有效性11-14。因此，欧美心脏瓣膜病管理指南均推荐外科手术禁忌或高危、预期寿命超过12个月的症状性主动脉瓣重度狭窄患者作为TAVR的适应证9, 15。但是在这些研究中，BAV患者均被排除在外，指南也将BAV列为目前TAVR治疗的相对禁忌症15。但在实际的临床工作当中，因BAV重度狭窄而需要接受TAVR治疗的患者数量众多，因此，剖析BAV重度狭窄患者TAVR治疗过程中存在的问题，并找到合理的解决方法至关重要。 三、TAVR治疗BAV重度狭窄可能存在的问题 对于应用TAVR治疗BAV重度狭窄，许多研究者和临床医生存在着多种顾虑，主要有以下几个方面： 第一、自身的解剖学结构：BAV的瓣环非圆形、不对称、钙化重而不均匀等解剖学特点导致置入的瓣膜难以充分扩展并完全贴壁，可导致TAVR术后主动脉瓣周漏16, 17；干扰术前对患者瓣膜、瓣环等评估的准确性，影响瓣膜选择和置入深度的估计，增加人工瓣膜置入后移位的可能性，有报道显示BAV患者TAVR术后瓣膜移位的概率高达9.3%18，这进一步增加了术后瓣周漏的风险19, 20。同时，研究表明，三叶式主动脉瓣（tricuspid aortic valve，TAV）重度狭窄患者TAVR术后的主动脉瓣周漏程度与患者预后密切相关21。但是，BAV重度狭窄患者术前合并主动脉瓣反流的比例高，患者对术后瓣周漏的耐受程度可能与TAV患者不同，因此术后瓣周漏程度及其类型对BAV狭窄患者预后的影响仍不明确。另外，BAV的两个瓣膜多不等大，被置入的瓣膜挤压后，较大的自身瓣膜可能遮挡冠状动脉开口，造成冠状动脉堵塞22。 第二、合并的升主动脉病变：既往研究发现BAV与升主动脉扩张、升主动脉病变之间有密切的联系，而且这些病人可能较早出现主动脉夹层及破裂23，因此BAV患者接受TAVR治疗可能存在更大的风险。同时TAVR并不能直接解决BAV患者可能并存的升主动脉病变，TAVR治疗后对其升主动脉病变会带来不良影响亦或改善作用亦不明确。 第三、目前的瓣膜设计：市场上的人工瓣膜是主要针对正常的TAV设计研发的，BAV的解剖结构不同于正常的TAV，因而存在人工瓣膜与BAV无法良好匹配的问题24, 25。BAV不对称的结构可能会使人工瓣膜承受不均的张力和径向作用力，导致植入的瓣膜无法按照其原有的形状进行充分的扩张或者膨胀，瓣膜发生变形，从而影响瓣叶的开放与闭合以及血流动力学，最终影响瓣膜的使用期限以及TAVR手术的长期疗效。 四、TAVR治疗BAV重度狭窄的相关临床研究 目前关于TAVR治疗BAV重度狭窄的研究较少，考虑到BAV特殊的解剖结构和术后可能的并发症，到目前为止关于TAVR的随机对照研究都将BAV排除在外。但是，临床实际中BAV重度狭窄的患者不在少数，尤其在我国TAVR手术中BAV患者的比例在30~50%左右，因此，许多国外以及我国有经验的中心已对BAV重度狭窄患者中开展TAVR手术，累计了一定的经验。 Costopoulos C26等从2007年到2012年纳入接受TAVR治疗的21例BAV患者和447例TAV患者，首次比较了TAVR治疗BAV和TAV重度狭窄的手术及临床结果。与TAV组相比较，BAV组患者更年轻（76.7±7.1 vs 79.8±7.4岁，p=0.06），主动脉瓣环更大（25.0±1.8 vs 23.6±2.1 mm，p=0.01）。在瓣膜选择无差异的情况下，BAV组瓣膜置入成功率较低（85.7% vs 94.4%，p=0.10），术后瓣周漏的发生率无增加，30天复合安全终点相似（23.8% vs 21.0%，p=0.76）。但是，术后30天和1年的死亡率要高于TAV组，分别为（14.2% vs 3.6%，p=0.02）和（32% vs 14%，p=0.03），而心血管相关死亡率没有统计学差异（11% vs 7%，p=0.62）。从研究结果看，TAVR治疗BAV患者的死亡率高于TAV患者，但这可能与样本量较小、研究入选时的学习曲线等密切相关。 Kochman J等25从2009年到2012年以1：3的比例配对研究TAVR治疗BAV和TAV重度狭窄的预后，BAV和TAV的患者分别纳入28例和84例，两组患者在术前基线水平、操作路径、瓣膜选择上都进行了良好的配对。结果显示BAV组与TAV组相比，瓣膜置入成功率（93% vs 93%，p=1.0）、主动脉瓣环破裂（2组均为0%）、转外科手术（4% vs 0%，p=0.25）都无统计学差异，术后的平均跨瓣压（11.5±6.4 vs 10.4±4.5 mmHg，p=0.33）、大于2级的主动脉瓣反流（32% vs 23%，p=0.45）、30天死亡率（4% vs 7%，p=0.68）、1年全因死亡率（19% vs 18%，p=1.00）也均无统计学差异。该研究认为，在经选择的手术高危BAV重度狭窄中TAVR治疗是安全的。 Mylotte D等27和Yousef A等18的研究是目前报导的BAV病例数最多的两项多中心观察性研究，分别纳入了139例和108例经TAVR治疗的BAV重度狭窄患者。Mylotte D的研究中，患者的平均年龄和STS评分分别为78.0±8.9岁和4.9±3.4%，单纯BAV狭窄为65.5%，单纯BAV关闭不全为0.7%，二者混合的为33.8%。1型的BAV最多占68.3%，0型BAV次之占26.7%，2型为5.0%。其中91例患者选用的是自膨胀式瓣膜，48例球囊膨胀式瓣膜。瓣膜置入的成功率为89.9%，30d和1年的死亡率分别为5%和17.5%，与TAVR治疗TAV的类似。但是，术后主动脉壁反流≥2级的发生率为28.4%，而基于CT指导下选择瓣膜患者中的主动脉瓣反流≥2级的发生率仅为17.4%，多变量分析发现基于CT指导下的TAVR与术后主动脉瓣反流的减少显著相关。Yousef A总结了2005年到2014年21个中心的108例BAV患者，平均年龄75.5±14.4岁，NYHAIII-IV级的占72.5%，Logistic EuroScore评分为17.2±12.2%。与Mylotte D等的结果相似，1型BAV最常见，占73.1%。其中61例患者选用的是自膨胀式瓣膜，47例球囊膨胀式瓣膜。瓣膜置入成功率为85.2%，术后AR≥2 的发生率为30.8%，新起搏器植入占19.4%，随访30天死亡率为8.3%，30天复合安全终点发生率为26.9%，随访1年时的总死亡率为16.9%，心血管相关死亡率为10.1%。进一步的分析发现，瓣周漏的发生并不增加30d和1年的死亡率。两项研究结果均表明TAVR治疗BAV重度狭窄是可行、安全有效的。 本中心（浙江大学医学院附属第二医院）28对2013年到2014年开展的前40例接受TAVR的患者进行分析，其中15例患者为BAV。BAV组患者与TAV组相比较，主动脉瓣膜面积更小（0.47±0.13 vs 0.59±0.14 cm2，p=0.02），升主动脉直径更宽（40.4±4.4 vs 36.4±4.3 mm，p=0.01）。研究发现中国接受TAVR手术的人群中BAV的比例远远高于西方人群，本研究达到37.5%，且最常见的BAV类型是0型（73.3%），其次为1型（26.7%），这与另一在中国人群中的研究结果一致29。研究均选用自膨胀式瓣膜，手术即刻成功率达两组均为100%，与TAV组相比较，BAV组瓣膜置入成功率（86.7% vs 88.0%）、30d死亡率（6.7% vs 8.0%）以及复合终点发生率（13.3% vs 12.0%）均无统计学差异，起搏器植入率和瓣周漏等并发症以及左室射血分数和心功能分级的改善等均相似。因此，目前的研究结果提示TAVR可以安全有效地用于治疗中国BAV重度狭窄的患者。但是，本研究样本量小且为单中心，有待于多中心、更大样本量、长期的研究结果进一步证实。 五、TAVR治疗BAV重度狭窄的操作技巧 第一、完善术前影像学评估：术前对患者进行超声心动图尤其是多层螺旋CT扫描检查，明确BAV的分型（0型、1型、2型、功能性二瓣化）、瓣环的椭圆程度（长径及短径）、瓣环的周长及周长径、瓣叶的对称性、瓣叶的钙化程度和分布、冠状动脉的开口分布及高度等，这对于瓣膜尺寸的选择、手术风险的评估及后续手术策略的制定有着非常重要的意义。 第二、选择合适大小的瓣膜：针对BAV患者瓣膜尺寸的选择，虽没有明确的循证学依据，目前常经验性地采用“球囊实时测量”（balloon sizing）并结合CT测量指导下的“降低尺寸（down sizing）”策略，即在TAV瓣膜尺寸选择指南的基础上，选择小一号的瓣膜。我们的实践表明，选择合适大小的瓣膜可以提高手术操作过程中的可控性，使瓣膜移位、瓣周漏的发生率降低。 第三、适度高位植入技术：第一代自膨胀式瓣膜释放过程中由于整个系统张力传递的关系容易导致瓣膜移位，加上BAV特殊的解剖学结构，更加容易发生瓣膜置入过深的情况，使并发症的发生概率增加。我们的实践表明，在选择合适大小瓣膜的基础上，适度高位植入技术（从0-2mm的深度开始释放瓣膜）可使瓣膜移位的发生率降低，因严重瓣周漏而需要置入第二个瓣膜的机会明显减少。 六、展望 经导管介入治疗BAV重度狭窄是目前TAVR领域的热点之一，目前的临床研究数量少、样本量小，证据强度较低，心脏瓣膜病治疗指南将BAV患者视为TAVR的相对禁忌症。关于TAVR治疗BAV重度狭窄还有许多问题有待于进一步研究，包括如何选择合适的患者、如何选择合适的瓣膜、手术过程中的操作技巧、术后并发症的预防和处理、判断预后的预测因素等。但同时，目前有限的研究也让我们对TAVR治疗BAV重度狭窄患者充满信心，在仔细患者筛选和谨慎手术操作的前提下，TAVR治疗BAV重度狭窄患者是可行、安全和有效的。我们深信，在器械持续改进、经验不断累积的情况下，BAV重度狭窄的TAVR治疗必将得到广大专家的认可和心脏瓣膜病指南的推荐，最终使更多的BAV狭窄患者得到科学合理的治疗。 参考文献（略） |
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