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19 世纪 20 年代，美国正处于经济大萧条时代，大量牛群因食用被污染的草料胃肠出血而死亡。以家畜为主要产业之一的美国，出现了严重的经济困难。 一位绝望的农民跋涉近两百英里，打算把他的死牛运送到最近的兽医院，但到达时这家医院却阴差阳错地关门了。农民最终出现在了威斯康星大学生化楼的 Karl Paul Link 教授实验室门前，期盼他能解开牛群死亡的谜团。 在农民提供的牧草中， Paul Link 教授发现了始作俑者是一种富含香豆素的三叶草。进一步研究发现，香豆素本身并不会引起牛的凝血障碍，但三叶草发霉之后产生的双香豆素便产生了很强的抗凝作用。 真相大白的最初几年，人们先入为主地认为「双香豆素是毒药」，并把它用作老鼠药。 1948 年，Paul Link 教授对双香豆素进行结构改造，得到了一种更强效的抗凝药物——这项研究是由威斯康星校友研究基金会（WARF）资助的，华法林（Warfarin）由此诞生。 三年之后，一位 22 岁的美国士兵由于抑郁而故意服用华法林企图自杀。据文献记载，因为单次服用后「没有得到预想的结果」，抑郁的士兵连续服用了 6 天…… 意外地是，士兵在被送往医院接受维生素 K 治疗后，就完全康复了。由此，一场未遂的自杀初步证实了鼠药华法林在人体中的安全性。 于是，学界开始了将华法林研发成抗凝药物的研究。1954 年，FDA 正式批准华法林用于临床，华法林作为一种心肌梗死后治疗药物被推向市场。 至今，华法林在临床上的适应症包括作为长期口服抗凝药，用于静脉血栓栓塞的预防和治疗，以及房颤或人工心脏瓣膜患者心脏和全身栓塞的预防。 在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素 K 的参与才能形成与活化。维生素 K 在体内需要在维生素 K 环氧化物还原酶的作用下作用，而华法林则通过抢占维生素 K 环氧化物还原酶，来阻碍这一作用。 华法林的临床抗凝地位几乎无可撼动，直到 20 世纪初期，新型口服抗凝药（NOACs）的诞生。 新型口服抗凝药不像华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为 Ⅹa 和 Ⅱa。 目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服 Ⅹa 因子和 Ⅱa 直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 新型口服抗凝药的鉴定和开发与华法林的意外发现截然不同。利伐沙班是通过合理药物设计流程开发出来的，随后经过临床前试验对这些候选药物进行严格筛选，从中找出适合人体试验的最有效、最安全的候选药物。 未来，这些更方便的新型口服抗凝药有可能逐渐取代华法林的位置。现在，我们总结了一些华法林的临床使用经验，包括：
参考文献： 1. Last JA. The Missing Link: The Story of Karl Paul Link. Toxicological Sciences 2002;66:4-6 2. Holmes RW, Love J. Suicide attempt with warfarin, a bishydroxycoumarin-like rodenticide. J Am Med Assoc 1952;148:935-937. |
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