|
8月29日至9月2日的ESC 2015上，许多最新研究成果在此会议上公布，对临床医师有重要的指导意义和参考价值。笔者身临会议现场，获益良多，深感每个研究都有其积极意义，但同时也存在一定的局限性需要注意。现总结ESC 2015中心衰领域的最新药物治疗和非药物治疗研究进展。并对每个研究发表一家之言，以分享个人对本研究的理解和对读者的提示。
1. 急性心肌梗死早期醛固酮受体阻滞不获益 螺内酯和依普利酮均被临床研究证实了其在改善慢性心衰患者预后中的重要作用，而且在AMI时各大指南也建议尽早给予RAS抑制剂（如ACEI或ARB）干预以尽早和长期获益，但在AMI早期阻断醛固酮受体是否获益并不清楚。ALBATROSS研究就是基于这个背景设立的。该研究共纳入1622例AMI发病72 h内且无明显心衰的患者（包括STEMI和NSTEMI），不论是否接受血运重建治疗，均随机分组为对照组或醛固酮受体拮抗剂（MRA）治疗（Soludactone静脉注射200mg后继以螺内酯25 mg，qd）。
目前随访6个月的中期数据显示，MRA治疗组和对照组终点事件（全因死亡、幸存的心脏骤停、室速／室颤、心衰）发生率相似。然而，就死亡终点而言，在STEMI亚组MRA可减少死亡率，但NSTEMI患者并未获益。
笔者注：ALBATROSS研究是MRA治疗非心衰AMI患者最大规模的研究，也是评价AMI早期醛固酮受体阻滞是否获益的大型临床研究，具有积极意义。首先结果证实AMI早期的MRA治疗方案至少是相对安全的。但值得注意的是，ALBATROSS研究预设的终点事件在组间比较并无差异，虽然亚组分析显示STEMI组死亡率有所降低，但由于亚组分析通常会因为选择偏倚等诸多影响因素存在，加之该研究并非专门设计用来评估STEMI患者，因此需要谨慎解释MRA早期干预可降低STEMI患者死亡率这一发现。总之，ALBATROSS研究虽然给我们提供了其在无心衰的AMI患者早期干预安全性的重要信息，但MRA在AMI早期干预中并未给我们带来更多惊喜，期待后续的研究给我们答案。
2. 新型醛固酮受体拮抗剂Finerenone的安全性良好，心血管保护作用优于依普利酮 螺内酯和依普利酮作为MRA的早期代表和新生代代表，它们均被证实在心衰现有的治疗策略基础上能进一步改善预后（如RALES研究和EPHESUS-HF研究）。新型醛固酮受体拮抗剂Finerenone（BAY 94-8862）在药理特性上其受体选择性强于螺内酯，受体亲和力优于依普利酮。但其疗效和安全性是否优于依普利酮尚不清楚。在ESC 2015公布的ARTS-HF研究则比较了它与依普利酮在治疗心衰恶化、T2DM和／或CKD患者时的安全性和有效性。
结果显示，与依普利酮组相比，Finerenone各组（除最低剂量）患者的终点事件（全因死亡、心血管相关入院或因慢性心衰恶化紧急就诊）发生率均较低。且受试者对各剂量的Finerenone（2.5 mg～20 mg）均耐受，而Finerenone与依普利酮组治疗相关紧急不良事件发生率相似。
笔者注：ARTS-HF研究首先告诉我们Finerenone的安全性不亚于依普利酮，其次它对降低本组患者的死亡风险和住院率具有明显的优势。该研究进一步延续了RAAS阻滞对慢性心衰患者获益的神奇，但值得注意的是该研究纳入的人群是心衰恶化、T2DM和／或CKD患者，而对慢性心衰稳定期、心衰早期、AMI早期、射血分数保留的心衰（HFpEF）等患者Finerenone是否有别于其他的MRA，具有更多的优势，我们尚需要其他研究来进一步回答以指导指南修正和指导临床实践。
3. 生物可吸收心脏基质的抗心肌重构作用不明确 心肌重构从本质上讲即是基质重构，改变基质降解和合成的失衡被认为是改变心肌重构的有效途径。研究者早先发现水藻中有一种被称为BCM（Bioabsorbable Cardiac Matrix）的物质在动物实验和人体前期试验中均发现其有助于修复心肌损伤，预防心肌重构，而且安全性良好。为此，PRESERVATION研究纳入了303例大面积ST段抬高型心肌梗死患者，随机分配到BCM组和对照组（生理盐水）。主要终点为6个月时超声心动图左心室舒张末容积指数（LVEDVI）较基线时的变化。次要终点包括KCCQ问卷（The Kansas city cardiomyopathy questionnaire）、六分钟步行试验（6MWT）、NYHA功能分级、基线到发生心血管死亡或非致死性心衰事件或心血管病住院的时间等。 结果显示，冠脉内注射BCM与生理盐水安慰剂相比对心脏重构无显著影响，两组不良事件发生率也无显著差异。
笔者注：BCM的前期动物实验和人体试点试验均给我们莫大的鼓舞，但PRESERVATION研究最终却为阴性结果。目前否定BCM预防心肌重构无效还为之过早，该结果阴性的原因可能是选取大面积心梗患者，其心肌重构能力过于激烈和强大，有限的BCM尚不足以对抗心脏重构。或者说BCM的干预时间尚需要进一步提前，要在暴风雨来临之前做好防护工作，这就像我们做细胞研究时需要使用治疗因素进行细胞预处理后再给于刺激因子以评价治疗因素的疗效一样。提前BCM的干预时间或改变干预方式会给我们带来希望也不是没有可能。因此，还需要进一步设计其他研究来确定最佳的BCM干预时机和合适的目标干预人群。
4. DPP-4抑制剂的全面心血管安全性良好 DPP-4抑制剂的出现是近年来糖尿病治疗领域的重大进展，其对糖尿病的疗效已毋庸置疑。然而，糖尿病和心血管疾病像一对孪生兄弟一样，绕不开，评价降糖药物的心血管作用是必不可少的工作。针对DDP-4对心血管疾病患者的风险评估，先后进行了SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究，SAVOR-TIMI 53明确回答了沙格列汀对T2DM伴明确的冠心病或多项冠心病危险因素者的心血管总体安全性良好，但心衰住院的风险有所增加。而EXAMINE研究是评价阿格列汀对T2DM合并急性冠脉综合征患者心血管结局的影响，该研究结果显示，阿格列汀安全性良好，不会增加新诊断心衰风险，也不会增加心衰患者再入院率。因此，对于高危的T2DM患者，使用该药是安全的。
在ESC 2015公布的TECOS研究是继SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究后的第三项针对DDP-4抑制剂关于心血管疾病安全性的大型临床研究。该研究纳入了14,671名患T2DM和心血管疾病的患者，随机分为西格列汀组和安慰剂对照组，两组均给予常规治疗，必要时加用其他降糖药物以控制血糖。主要终点为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院的复合终点；次要终点包括首次发生死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点。
平均随访2.9年，研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率没有差异（11.4％与11.5％）。其中全因死亡率、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛或心衰住院率等均无统计学显著性差异。而且，进一步将TECOS研究数据与SAVOR-TIMI53、EXAMINE的数据进行荟萃分析，结果也显示心衰风险无显著升高。
笔者注： U K P D S 的研究结果首次坚定了国内外学者对糖尿病患者强化降糖治疗策略的信念。然而伴随着ADVANCE、ACCORD与VADT三项专门针对强化降糖试验结果的公布，提示单纯通过严格控制血糖可能难以有效降低T2DM患者的心血管风险，也就逐渐形成了以安全降糖和综合管理为核心的糖尿病管理新模式。一种优秀的降糖药物不仅具要有可靠的降糖作用，还应具有良好的心血管安全性。因此，后续研发的新的糖尿病药物基本都是评价其心血管安全性，而对其强化降糖带来的心血管获益不再成为其主要内容。TECOS研究标志着西格列汀成为首个被大型随机化临床试验证实具有全面心血管安全性的降糖药物，它也正面有力地回答了DDP-4抑制剂的全面心血管安全性问题。
1. 心肌梗死围梗死区起搏对预防心室重构和改善心功能无效 PRomPT研究拟证实，在首次心肌梗死患者采取围梗死区域起搏是否能有效预防左心室重构并改善心功能和临床预后。该研究从27个国际中心共纳入了126例新发的心肌梗死
（心梗10天内），且QRS宽度≤120 ms的患者。随机将其1∶1∶1分至单纯左室起搏组、左右室起搏组和对照组，随访18个月。
结果显示，各组间左室舒张末期容积和收缩末期容积以及左室射血分数的变化、患者生活质量、NYHA心功能分级、6分钟步行距离，乃至死亡率和心衰住院率等均无差异。
笔者注：心脏再同步化治疗（CRT）对QRS增宽的心衰患者改善心室重构和心功能的作用已被诸多临床研究证实，但在CRT治疗的心衰患者中仍有20％～30％的无反应率，而且缺血性心肌病患者较之非缺血性扩张型心肌病患者反应率更低。心肌梗死早期在梗死周围区域进行起搏干预是否可以有效抑制心室重构？PRomPT研究显示，急性心肌梗死（AMI）早期在梗死心肌周围起搏治疗，无论是右心室起搏还是双心室起搏在改善心肌重构、改善生活质量、降低死亡率和住院率方面均是无功而返，除现有的基于早期交感神经系统阻滞、肾素－血管紧张素系统（RAS）阻滞的药物治疗以及早期的血运重建对心肌梗死患者抑制心肌重构、改善心功能以及改善远期预后具有积极意义以外，早期心脏植入器械干预之路仍未见曙光。此外，是否如早期抑制RAS一样，AMI早期醛固酮受体阻滞也能带来惊喜，ALBATROSS研究将回答该问题。
2. 睡眠呼吸暂停患者无创呼吸机辅助呼吸应慎重 在本次ESC上，来自希腊的Dr Manolis Kallistratos研究指出，午睡可降低机体的血压，减少降压药物的使用。这提示我们睡眠是与心血管疾病关系密切的因素。流行病学调查显示，睡眠呼吸暂停在成人中患病率约为4％左右。不论是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）还是中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）已被诸多研究证实是高血压、冠心病、心律失常、心脏性猝死、心力衰竭等多种心血管疾病的危险因素。而无创呼吸机辅助呼吸包括持续气道正压通气（CPAP）和自适应压力支持伺服通气（ASV）则是其主要治疗方法。CPAP依从性差，而ASV可根据患者肺部状况自动调节呼气末正压，可以克服CPAP的缺点成为主要治疗方法。
研究证实，30％～50％的心衰患者会发生CSA，对该类患者采取ASV治疗是否改善其预后此前尚不清楚。SERVEHF研究结果即纳入了1300受试者，均为LVEF＜45％的慢性稳定性心衰患者，随机接受指南推荐药物治疗或药物治疗基础上加ASV治疗。
ESC 2015上公布其结果显示，首次接受与未接受ASV治疗者60个月时的主要终点（全因死亡、心血管介入治疗或意外住院）发生率无明显差异，但ASV组全因死亡及心血管死亡却明显增加。因为出现死亡率增加趋势，因此研究者建议临床医师停止对心衰患者应用ASV治疗CSA。
笔者注：包括伦敦帝国理工学院的Martin Cowie教授在内的业内同行对此结果颇感意外，但SERVE-HF的研究结果又必须引起呼吸科及心内科医师的高度重视。然而，该研究只是针对特殊类型的患者（CSA伴心衰患者）。所以基于该研究结果，不可将结论盲目推广至OSA（伴或不伴心衰）以及HFpEF等其他类患者中。另外，有别于ASV治疗，通过膈神经刺激等改变自主呼吸的方法对SERVE-HF研究中纳入的这类患者是否有益亦需研究来证实。
3. CRT对QRS宽度介于120～130 ms且心室机械活动不同步的心衰患者可能不获益 E S C 2 0 1 3 公布的E c h o - CRT研究已明确告诉我们QRS≤130 ms，超声心动图显示左心室收缩不同步的心衰患者（LVEF≤35％）使用CRT并不获益，这也使各大指南对CRT治疗中QRS的宽度要求进一步严格。ESC 2015公布的Echo-CRT亚组分析给了我们一定的提示。该分析在原有基础上，重新评估了QRS在120～130 ms之间与＜120 ms患者的CRT疗效差异。结果显示，RT-on与CRT-off两组之间的主要有效终点（全因死亡与首次充血性心力衰竭入院复合终点）均无明显差异。而且，装置相关并发症有增加趋势。
笔者注：关于CRT的疗效和反应性的预测因素仍在不断探索过程中，性别（如女性）、原发病（如非缺血性心肌病）、左束支传导阻滞、QRS宽度、左室电极位置等被认为是目前已知的影响CRT反应性的主要指标。Echo-CRT及其亚组分析给我们的重要提示就是QRS宽度＜130 ms的心衰患者，即便超声心动图证实心室机械活动不同步，这些患者看似也不能从CRT获益，甚至不良反应增加。
然而，我们对此亚组分析仍需谨慎。首先，亚组分析存在其天然局限性，因为它是从前瞻性的研究中抽取部分特异人群出来做的观察性研究，其不符合随机化原则；其次，亚组分析后，其假阳性和假阴性的概率均大大增加。从此次ESC 2015的Echo-CRT亚组分析可见，纳入的患者中，女性患者、非缺血性患者及其他可能获益的患者数量明显偏少，这就是亚组分析经常存在的选择偏倚，因此无法进行有效的亚组分析，导致结果和结论的不可信。
作为临床医师我们十分无奈，对于药物治疗效果欠佳而现有的临床试验又提示CRT可能不获益的如Echo-CRT研究之类的患者群，除了给患者植入ICD预防心脏性猝死外，我们还有更有效的治疗方法吗？心脏移植？全人工心脏？左室辅助装置？干细胞移植？这些都是目前医师黔驴技穷之时没有办法的办法或者是过渡性的办法。而临床研究虽然给我们许多重要的证据，但这毕竟是统计学上的概率问题，具体到每一个鲜活的顽固性心衰患者个体，在我们别无他选时，CRT可能仍是其值得尝试的方法，虽然总体反应率较低，但有限的经验也告诉我们，有部分患者是有反应的。更多的经验和证据仍需要我们去总结和发掘，筛选出这类患者中可能有反应的患者。关于QRS宽度与CRT的反应性问题的争议看似尘埃落定，实际上仍未完全停止，因为我们目前还没有找到更好的预测指标和筛选标准。当然，寻找新的治疗方法如迷走神经刺激术（VNS）、心肌收缩调节器（CCM）等仍是未来非药物治疗的重要方向。
陈样新 中山大学孙逸仙纪念医院 副教授、硕士生导师 现任中山大学孙逸仙纪念医院心力衰竭专科主任，中华医学会心电生理和起搏分会青年委员，中华医学会心血管病分会流行病学组委员，广东省医学会心电生理与起搏分会青年副主任委员，广东省中西医结合学会心律失常分会常务委员，广东省医学会心血管病分会青年委员。以第一作者和通讯作者身份发表SCI论文20余篇。获国家自然科学基金等多项科研基金资助，从事心血管疾病的基础和临床研究。
《门诊》杂志官方微信 
微信号：ClinicMZ
|
