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阿司匹林是最古老的药物之一，也是应用最广泛且应用争议最大的药物之一，更是目前应用最混乱的药物之一。其混乱主要表现为：使用指征掌握不统一、使用剂量不统一、服用时间不统一等问题。究其原因为试验证据不统一、临床观点不统一、权威指南不统一，因此而导致临床医师的实际应用不统一。 既往人们对阿司匹林在心血管疾病预防中的地位给予了较高的评价，包括各种指南对其推荐地位也较高，但近年来人们对阿司匹林在心血管疾病预防中的地位再次产生质疑[1]，包括阿司匹林的二级预防与一级预防，特别是一级预防。面对这些困惑，如何客观评价阿司匹林的功过是非，如何使用好这把双刃剑，是摆在每个临床医师面前不可回避的问题，值得深入探讨。 一、阿司匹林的辉煌历史 阿司匹林已有一百多年的历史，是一个古老而又年轻的药物，它的出现让人类结束了对疼痛束手无策的时代。从最早的解热镇痛到现在的抗血小板治疗，特别是近40年来阿司匹林作为抗血小板药物用于心脑血管疾病的治疗和预防，更加引起人们的关注。 阿司匹林于1969年随阿姆斯特朗号首次登上月球；1982年因John Vane发现其作用机制而被伊丽莎白二世授予诺贝尔奖；其作为展品药物被收入美国国家历史博物馆以反映科技进步史；不仅著名影星阮玲玉为其做过广告，美国卫生部部长也为其做过电视广告。到目前为止，在药物的发展史上很少有其它药物能有如此辉煌的经历。 二、阿司匹林在心血管疾病二级预防中的应用 在心血管疾病的治疗中，尤其是急性冠脉综合征患者的治疗，无论是PCI患者还是单纯药物治疗患者，作为最基本的抗血小板药物，阿司匹林在降低病死率和改善预后方面发挥着非常重要的作用。因此，不同指南均一致推荐阿司匹林用于急性冠脉综合征。同时，在二级预防方面，阿司匹林与他汀类药物联用可减少心血管事件的再发。一项入选了16项临床试验的荟萃分析表明：每治疗1000例患者，阿司匹林可减少10～20例非致死性心血管事件，与阿司匹林导致的出血事件相比，其临床获益远远大于出血风险。大多数临床试验为观察几年的心血管事件发生情况，但有试验表明停止使用阿司匹林可增加40％的心脑血管事件，各国指南也推荐将阿司匹林应用于长期心血管疾病的二级预防。 最近一项研究报道小剂量阿司匹林（75 mg/d）可降低心力衰竭死亡率42％。该回顾性研究共观察1476人，随访2年时间，其中合用华法林者占27.8％，该研究的公布无疑使得阿司匹林在房颤预防脑卒中的地位受到威胁。另有研究报道，冠心病合并房颤联合华法林与阿司匹林治疗可使出血风险增加，获益减小。 尽管阿司匹林是心血管疾病二级预防中的基石药物，近年来也有人对小剂量阿司匹林在心血管疾病二级预防中的长期应用持不同意见，认为二级预防证据并不充分。因为过去试验剂量多为300 mg/d，并非现在推荐的75～150 mg/d，并且某些荟萃分析的发表常常存在偏见，而一些长期大规模临床试验结果显示阿司匹林却是中性甚至有害的[2]。因此，有人提出阿司匹林应当像抗生素一样，在急性期使用，急性期后应停止。在ISIS-2研究中也显示，停用阿司匹林并没有出现心血管事件增加现象。 从理论和基础实验看在急性冠脉事件发生后常常出现冠脉“溃疡”，当“溃疡”愈合后阿司匹林的抗栓作用减小，但其抑制了前列环素对血管的保护性防御机制，甚至可能增加斑块内出血危险，从而得不偿失。此外，也有研究发现在使用阿司匹林情况下，ACEI的心血管二级预防获益作用丧失一半上[3]。 三、阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用 很多指南推荐阿司匹林用于心血管疾病的一级预防，主要依据为2005年以前的6个临床试验证据（BMD、PHS、TPT、HOT、PPP、WHS），认为阿司匹林用于心血管疾病的一级预防整体获益大于风险。 目前关于阿司匹林一级预防的高质量临床试验从1988～2010年已增加至9个（新的试验有POP A D A D 、JPAD、AAA），入选病例数达到102,621例，平均随访6年，荟萃分析显示阿司匹林可以减少10％的心血管事件，主要减少非致死性心肌梗死20％，但并未发现阿司匹林减少致死性心肌梗死和心血管死亡事件。同时，阿司匹林增加了70％的出血风险和31％的非重要出血事件。因此，如何评价阿司匹林一级预防的净效益还需要认真权衡。 最近的一项荟萃分析认为，阿司匹林的一级预防地位也需要重新评估，指南也需要更新。因为阿司匹林在当代疗效肯定的预防药物应用条件下（比如他汀类药物和理想抗高血压药物），其一级预防作用减弱而净效应甚至可能是有害的。仔细观察则会发现，2000年前的研究提示阿司匹林更多获益，而2000年以后的研究则显示阿司匹林获益减少，其原因之一可能与近年来使用他汀类药物和理想抗高血压药物更多有关。当然，也有研究发现阿司匹林联合他汀获益更大。 实际上，阿司匹林在心血管疾病一级预防中如何掌握应用，主要在于权衡获益风险比。对于有心血管疾病高危风险者，则阿司匹林应用所带来的临床获益应大于风险，而对于心血管疾病低危者，则阿司匹林的应用风险大于临床获益。关于心血管疾病风险评估和阿司匹林的推荐使用，国际指南也存在很多不一致，有的指南推荐10年心血管疾病风险超过10％时将阿司匹林用于一级预防，有的指南推荐10年心血管疾病风险超过6％即可将阿司匹林用于一级预防。针对不同人群的心血管疾病的一级预防，对于阿司匹林的应用推荐，不同学会也给出了不同意见，如高血压和糖尿病人群的阿司匹林应用方面存在分歧。 对于阿司匹林的一级预防， 首先应解决3 个问题：Who？谁应当用（适应证）？How？如何使用（剂量、时间）？What？注意哪些事项？ （一）高血压患者阿司匹林应用 高血压患者的主要并发症为心脑血管疾病，尤其是脑血管疾病，其中包括出血性卒中和缺血性卒中。因此，对于高血压患者，在应用阿司匹林时需将血压控制在合适范围内，指南所推荐的血压控制范围为不高于150/90 mm Hg。当患者血压控制在可用阿司匹林范围之内后，还需进一步权衡利弊以决定哪些高血压患者可使用阿司匹林。 关于高血压患者阿司匹林的应用也经历了漫长的争议。最早由拜耳公司向美国FDA提出将阿司匹林用于一级预防，但当时只有1988年英国医师研究（British Doctors'Study）和1989年美国内科医师健康研究（Physicians 'Health Study）两项研究发表，最终因证据不充分而没有被批准。之后又陆续发表的血栓预防试验（Thrombos is Prevention Trial，TPT）、一级预防试验（The Primary Prevention Project，PPP)和高血压理想血压控制研究（The Hypertension Optimal Treatment Study，HOT）。至此一级预防试验已达5个，其中4个试验显示阿司匹林可减少心肌梗死发生（除英国医师研究外）。对此，美国FDA再次进行表决投票，最后以11票同意和3票反对通过阿司匹林用于高血压患者一级预防，特别是HOT研究发现阿司匹林对于血压控制良好的患者，可减少心血管事件15％、心肌梗死36％。鉴于此，美国JNC 7也提出高血压患者在血压控制良好的情况下可考虑使用阿司匹林进行一级预防（主要适用于10年心血管事件风险超过10％～20％的患者）。 最近发表的《欧洲高血压指南2013》再次强调阿司匹林在高血压患者中的一级预防，主要用于肾脏功能减退（基于HOT亚组分析）和高心血管事件风险者，对于低心血管事件风险者不推荐使用阿司匹林。中国2005年发表的阿司匹林专家共识建议高危人群应用阿司匹林进行一级预防：患有高血压但血压控制满意（血压＜150/90 mm Hg），同时有年龄在50岁以上、具有靶器官损害（包括血浆肌酐中度增高）、糖尿病情况之一者。《中国心血管疾病预防指南2010》也做了同样推荐，具体为：高血压伴有糖尿病或心血管事件高风险者（10年风险超过10％）可用小剂量阿司匹林进行一级预防。同时指出，高血压患者长期使用阿司匹林需注意以下问题：①血压必须控制稳定后（＜140/90 mm Hg）使用阿司匹林，否则将增加出血风险；②使用前筛查有无消化道出血的高危险因素，如消化道疾病史（溃疡病及其并发症史）、65岁以上、同时服用皮质醇及其它非甾体类抗炎药或抗凝药等。如果具有消化道溃疡史等危险因素应当注意筛查幽门螺杆菌并治疗，使用质子泵抑制剂等；如果具有活动性溃疡、严重肝病和出血性疾病应当停止服用阿司匹林。 （二）糖尿病患者阿司匹林的应用 糖尿病患者并发症包括大血管并发症和小血管并发症，其中大血管并发症主要为冠状动脉粥样硬化。糖尿病患者的主要死因为冠心病，有75％的糖尿病患者死于心血管疾病，其心血管疾病风险增加2～4倍。也有人称糖尿病是冠心病的等危症。因此，一般认为糖尿病患者应当使用阿司匹林进行小血管病的一级预防，但关于糖尿病患者使用阿司匹林进行一级预防的临床试验证据并不多，且既往一级预防试验中糖尿病比例差距甚大，从1％～20％不等。JPAD研究发现阿司匹林可减少动脉粥样硬化事件20％，但该研究未达到统计学差异（P ＝0.16），该研究中65岁以上组获益明显，可减少致死性心脑血管事件（P ＝0.0037）。此外，近年来的指南推荐也不一致，更给临床应用带来困惑。 从整体看，糖尿病患者阿司匹林应用推荐年龄比过去增大，使用指征更加严格。2011年ADA推荐：①糖尿病患者男性＞50岁、女性＞60岁，合并一项危险因素（心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）者应使用阿司匹林（75～150 mg/d）进行一级预防；②糖尿病患者男性＜50岁、女性＜60岁，合并一个或多个危险因素；或男性＞50岁、女性＞60岁无危险因素的糖尿病患者考虑应用阿司匹林（75～150 mg/d）进行一级预防。2011年的中国糖尿病指南与美国指南相近，美国2013年ADA指南推荐：心血管危险因素增加的1型及2型糖尿病患者（10年风险＞10％），考虑阿司匹林用于一级预防治疗（剂量75～162 mg/d）。这包括大部分男性＞50岁或女性＞60岁，并至少合并一项其他主要危险因素（CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）。CVD低危的成年糖尿病患者（10年CVD风险＜5％，如男性＜50岁或女性＜60岁且无主要其他危险因素）不应建议使用阿司匹林预防CVD，因为出血的潜在副作用可能超过其潜在益处，对于该年龄段内具有多项其他危险因素的患者（如10年风险在5％～10％）需要进行临床判断。有CVD病史的糖尿病患者可应用阿司匹林（剂量75～162 mg/d）作为二级预防治疗。而2013 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南更新则不推荐不伴CVD的糖尿病患者服用阿司匹林，《中国糖尿病指南2013》目前正在征求意见中。 （三）有心血管危险因素的“健康人”阿司匹林应用 临床上经常遇到具有心血管危险因素而无明确心血管疾病的“健康者”，这部分人群为一级预防中最为混乱的人群，因为证据不统一、指南推荐差距大。 2012年《抗栓治疗及预防血栓形成指南》（ACCP-9）推荐年龄＞50岁且无心血管疾病症状的人群应用小剂量阿司匹林75～100 mg/d（推荐级别：2B）。2010年《动脉粥样硬化性疾病一级预防中国专家共识》推荐阿司匹林75～100 mg/d作为以下人群的一级预防措施：①45岁以上健康男性和55岁以上健康女性，没有胃肠道出血的高危因素；②10年心脑血管事件危险6％～10％的中危患者，未服用NSAIDs药物；③ 10年心血管疾病危险＞10％或合并三项及以上危险因素［（包括血脂异常、吸烟、肥胖、年龄＞50岁、早发心血管疾病家族史（男＞55岁，女＞65岁）］。2013年中国抗血小板治疗专家共识总体原则根据患者危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林，而以下患者不推荐使用阿司匹林用于一级预防：①无任何危险因素且年龄≤65岁的女性；②高血压患者既没有心血管疾病也没有肾功能不全或心血管高危因素；③糖尿病患者不伴动脉粥样硬化性疾病。该共识特别推荐合并下述3项及以上危险因素者建议服用小剂量阿司匹林：①男性≥50岁或女性绝经后、高血压控制在血压＜150/90 mm Hg、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖（体质指数≥28 kg/ m2）、早发心脑血管疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁发病史）、吸烟；②合并CIKD的高血压患者建议使用阿司匹林；③不符合上述标准的心血管疾病低危人群或出血高风险人群不建议使用阿司匹林；④30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，须个体化评估；⑤所有患者使用阿司匹林前应权衡获益／出血风险比。 此外，无症状动脉粥样硬化人群，尤其是颈动脉粥样硬化患者，是否需要使用阿司匹林是另一个令人困惑的疑点。对于这部分人群曾经有AAA研究（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis，AAA）选择ABI＜0.95的无动脉硬化症状患者，随机选择阿司匹林100 mg/d和安慰剂，结果未发现阿司匹林组临床获益。但有人提出ABI只是反映动脉硬化僵硬度，不一定反映动脉硬化情况，因此作为一级预防研究是否合适尚需讨论。同时，该试验研究样本量偏小、依从性差等问题也可能影响研究结果。《老年人颈动脉粥样硬化性疾病中国专家共识2012》推荐：诊断明确无禁忌证的颈动脉粥样硬化患者建议服用阿司匹林75～150 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。 四、阿司匹林出血风险评估与预防 阿司匹林使用最大的顾虑为出血问题，尤其是消化道出血和脑出血，目前暂无非常好的评估方案。对此，有专家提出，可参考房颤抗凝治疗的出血评估方法，而实际上临床中心血管风险和出血风险常常并存（比如年龄大、肾脏功能损害等）。 因此，在使用阿司匹林前最重要的问题为认真询问患者消化道溃疡史和出血史，必要时可筛查幽门螺杆菌，此外应当嘱咐患者不要酗酒。对于糖尿病患者和高血压患者应当请眼科检查眼底明确出血风险。对于高血压患者一定要将血压控制在150/90 mm Hg以下。 五、阿司匹林使用的若干问题 1. 阿司匹林的服用时间 阿司匹林最好晚上服用，可每天一次，但也有专家提出隔日一次服用。肠溶阿司匹林应空腹服用，目前很多患者都选择餐后服用，认为这样对胃影响小，但其实不然。 2. 阿司匹林服用剂量 既往对于阿司匹林剂量的研究不一，有荟萃分析表明小剂量阿司匹林疗效好和安全性较好，目前提倡小剂量阿司匹林，一般认为75～150 mg/d。 3. 阿司匹林与癌症 许多研究认为，阿司匹林可预防部分癌症的发生，比如结肠癌等，但目前由于证据不充分，指南不做推荐。 4. 阿司匹林与肾脏 一般认为小剂量阿司匹林可能影响肾脏功能，特别是当肾脏功能受损时。此外，慢性肾病患者使用阿司匹林可增加出血风险和心血管疾病风险。因此对于慢性肾病的患者是否使用阿司匹林令人困惑。从目前研究发现，一般情况下应用阿司匹林相对安全，只要密切监测肾脏功能改变即可，同时指南也推荐肾脏功能损害的高血压患者将阿司匹林用于一级预防。 六、总 结 尽管许多国际与国内指南对阿司匹林使用推荐不甚统一，特别是近年来部分专家提出阿司匹林用于心血管疾病预防地位受到质疑，但阿司匹林在心血管疾病的防治中仍具有重要的地位，特别是在心血管疾病的二级预防中。目前，我国应当参考国际指南，谨慎执行国内指南，做到个体化治疗，认真评估获益风险比，与患者及时有效地咨询沟通，选择合适的适应症（right patient）、合适的剂量（right dose）、合适的服用时间（right time）。 没有绝对安全的药物，只有相对安全的医师。充分认识阿司匹林，合理、安全使用阿司匹林，让更多患者获益是临床医师的最终目的。作为临床医师，我们期待更进一步的临床研究证据和不同权威学术组织共同制定统一的指南，给我们的临床工作带来更大获益。 参 考 文 献 [1] Carlo Patrono. Low-dose Aspirin in Primary Prevention. Eur Heart J.2013;34(44):3403-3411. [2] Elwood PC, Cochrane AL, Burr ML, et al. A randomised controlled trial of acetylsalicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. Br Med J 1974;1:436–440. [3] Dagenais GR, Pogue J, Fox K, et al. Angiotensin-convertingenzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet2006;368:581–588. |
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