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随着目前临床上抗血小板药物的广泛应用，心血管疾病在抗血小板治疗方面更为积极，国内外许多指南对心血管疾病的一、二级预防都不约而同地强调抗血小板药物的使用。2013中国心血管医师大会期间，北京大学第三医院高炜教授发表了主题演讲，详细阐述了抗血小板药物和消化道出血风险之间的关系，提出在临床治疗中做好消化道出血的评估，尽可能降低消化道损伤，才能积极预防消化道出血的发生。对此，《门诊》杂志完整记录了北京大学第三医院高炜教授的主题报告。 一、心血管疾病治疗过程中抗血小板治疗的重要地位 2012年，CHEST公布的第9版《抗栓与血栓预防》临床实践指南，对心血管疾病的一级预防建议：50岁以上的患者应接受低剂量阿司匹林治疗（75～100 mg/d）（Grade 2B）；对已确诊的冠心病，包括1年内的急性冠状动脉综合征（ACS）、既往接受过血运重建治疗、造影冠脉狭窄＞50％、及／或诊断性评价有心肌缺血证据等的患者，建议长期低剂量服用阿司匹林或氯吡咯雷（75 mg/d）（Grade 1A）。因此，抗血小板治疗成为ACS最主要的治疗方法之一，对大多数冠心病患者而言，必须长期接受抗血小板治疗。虽然可以为ACS患者行PCI术、溶栓治疗（抗凝或抗血小板治疗）、冠状动脉旁路移植术（Coronary Artery Bypass Grafting，CABG）或其他冠心病药物如：β受体阻断剂、ACEI抑制剂及ARB类药物等，但在这些积极的治疗过程中仍需使用阿司匹林、氯吡咯雷、ADP抑制剂及GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等抗血小板药物，除非患者有绝对的抗血小板药物禁忌证。尤其是疾病急性期之后的长期药物治疗过程中，抗血小板和他汀治疗必不可少。因此无论采用何种治疗，抗血小板的治疗在整个治疗过程中有着非常重要的地位。 二、阿司匹林与胃肠道损伤 1. 阿司匹林与胃肠道出血率的关系 在阿司匹林的一级预防当中，每1000例患者服用阿司匹林1年左右，会增加1例消化道出血病例。据统计，这些病例多发生在有出血倾向、溃疡病及中重度肝病等患者的身上。由此可见，在阿司匹林的一级预防中，患者的胃肠道出血率相对比较低。但另有很多研究结果发现，尽管有些患者服用小剂量的阿司匹林，但大部分仍出现了不同程度的胃肠道损伤，使胃肠道损伤发生率有所增加。 Lanas A等发表的题为'Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associatedwith nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants.'的文章通过一项最新病例对照的研究，结果显示：双联抗血小板治疗消化道出血较单纯使用阿司匹林治疗的风险增加7倍，PCI术后患者发生消化道出血风险约为1％，消化道出血的总体死亡率达到15％，预测因素和预后尚不清楚。Trenk发表的题为“Proton pump inhibitors for prevention of bleeding episodes in cardiac patients with dual antiplatelet therapy - between Scylla and Charybdis?”的文章也显示，与NSAID单用相比，双抗治疗上消化道出血率增加。文章中包含了24个随机对照试验（图1），试验设置阿司匹林为实验组，安慰剂为对照组，对消化道出血发生率与长期使用阿司匹林之间的关系做出了评价。研究发现，即使阿司匹林的剂量为50～162 mg的低剂量时，与对照组相比，消化道的出血率仍然增加。就进行抗血小板治疗的患者临床效果而言，单用阿司匹林与阿司匹林联合氯吡咯雷相比较，二者的出血风险均呈增加趋势，尤其当阿司匹林剂量≥200 mg时，在联合氯吡咯雷的情况下，大大增加了患者的出血风险。
PCI术后患者的抗血小板治疗时间相对较长，虽不同医疗机构、不同年代对出血风险的发生率报道不完全相同，但总体发生率在2％～4％范围内，而出血部位可以是在消化道、腹膜后、穿刺部位及泌尿生殖系统等。综上所述，PCI术后患者无论单用还是双抗使用阿司匹林，患者上消化道出血的风险是存在的，而且联合抗血小板治疗的风险比较高。 2. 阿司匹林与氯吡咯雷的区别和联系 阿司匹林既可直接刺激消化道粘膜导致消化道粘膜损伤，还可通过环氧化酶（COX）的作用，刺激前列腺素合成，影响到胃粘膜正常的血流量、PH和粘液分泌等，降低整个胃粘膜的保护作用（图2）。氯吡咯雷是非竞争性ADP受体抑制剂，它抑制血小板的聚集，进而减少血小板源性生长因子的释放，此外也对促血管生成因子的合成存在一定的影响。这两种因素均可导致新生血管减少，胃肠粘膜损伤修复受阻，最终使消化道损伤加剧，消化道出血（图3）。因而，若患者胃粘膜已出现损伤，则不建议患者继续服用阿司匹林。
阿司匹与氯吡咯雷相比较，阿司匹林的副作用偏向于全身或局部的损伤，而氯吡咯雷最主要的副作用是对患者血液灌注、胃粘膜的修复的影响，可以使损伤进一步加剧，导致胃粘膜出血。虽然两者对消化道影响的具体作用机制不同，但总体而言，同作为抗血小板药物对消化道的损伤具有相同的临床特点：（1）常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血及黑便等；（2）常见病变：食管炎、胃肠道糜烂、消化道出血、溃疡甚至胃肠穿孔等；（3）溃疡特点：服用抗血小板药物史、老年女性多见、多为无痛性（50％～80％）、GU较DU更多见、易发生出血或穿孔。 3. 阿司匹林致消化道损伤与哪些因素有关 联合抗血小板治疗或服用抗血小板药物以后，发生消化道出血最高危的时期是服药最初的3个月内。如果服药最初3个月或1年没有发生出血事件，之后患者的出血风险将会很低。那么，阿司匹林导致消化道损伤与哪些因素有关呢？ 首先，阿司匹林所致的消化道损伤与药物剂量有一定关系。因此，临床上还是建议使用最低有效剂量。其次，发生胃肠道损伤与患者的年龄有一定关系，在使用小剂量阿司匹林（75 mg/d）的患者当中，年龄＞65岁的患者消化性溃疡穿孔的发生率更高。因此，我们要关注高龄患者的用药情况。第三，既往有消化道溃疡病史的患者，再发生消化道损伤的几率将大大增加，而患者的消化道溃疡病史也是发生副作用的独立危险因素。第四，伴有幽门螺杆菌（Hp）感染的患者，在服用抗血小板药物后发生消化道出血的风险也明显增加。与溃疡病史一样，幽门螺杆菌感染也是诱发出血风险的重要因素。 当心血管病患者发生消化道出血以后，其院内、外的死亡风险也随之明显增加。尤其是PCI术后进行双联抗血小板治疗的患者，出现消化道出血的死亡风险比未发生消化道出血的死亡风险有显著差异。如果患者发生了消化道出血，其出血的严重程度与患者发生死亡率密切相关。VALIANT研究入组14,703例MI后患者，中位随访24.7个月后发现，消化道出血与住院时间延长和院内及6个月死亡率增加独立相关。因此，临床医师为患者应用抗血小板药物的时候，前3个月一定要密切监测患者的临床症状，是否有便血及进行相关的大便潜血试验，以便早期发现一些潜在消化道出血因素，积极采取预防措施。 4. 消化道出血的风险评估与预防 消化道出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险，因此预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险。所以，如何做好对消化道出血的评估，是出血风险预防的关键所在。评估内容应包括：（1）高龄、低体重、女性及基线Hb等；（2）伴随疾病：肾功能减退、贫血、脑血管病、消化系统疾病（如胃息肉和恶性肿瘤）；（3）伴随用药，如阿司匹林剂量、口服抗凝剂和服用非甾体抗炎药有关；（4）患者的依从性。这些因素都可以导致患者的出血风险增加，我们要对患者进行总体出血评价，确定抗血栓药物剂量、用药时间及联合抗凝药物等。 三、消化道出血高危人群的识别与处理策略 一项基于人群巢式病例对照研究，共包括2049个UGIB和20,000个对照者，对比一般人群和抗血栓及抗炎人群采取不同的措施预防上消化道出血的疗效。研究发现，无论是单用阿司匹林还是联合使用抗血小板药物的患者，用PPIs的临床效果要优于H2RA。而患者在PCI术后停用双联抗血小板治疗，则会带来灾难性后果。尤其是支架术后30天之内停用氯吡咯雷的患者，支架形成血栓的风险非常高。 对此，2008年ACCF、ACG和AHA联合在Circulation杂志上发表了一篇题为'ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinicl Expert Consensus Documents'的共识文章也做出了回应。联合共识推荐：有溃疡病史的患者，在开始进行长期抗血小板治疗之前应检测并根除幽门螺杆菌；PPIs可降低上消化道出血风险，推荐存在多种消化道出血风险因素但需进行抗血小板治疗的患者使用PPIs。 所以，对于消化道出血患者，如何正确识别消化道出血的高危人群尤为关键。专家指出，消化道出血高危人群包括：年龄≥65岁的患者；有消化道溃疡或出血病史且合并Hp感染患者；联合抗血小板治疗或抗凝治疗的患者；联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗的患者等。因此，临床医师在治疗时要评估患者抗血小板治疗的适应证、评估消化道出血的风险、消化道出血史及双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗。如果患者经评估后，属于消化道出血高风险患者，则要检测Hp并给予相应的治疗。如果患者属于低风险但伴随出血高风险因素，均应预防性使用PPI或H2RA。 若患者已经发生了消化道出血，也要掌握一定的处理策略。出血的处理大多是经验性的，需要根据患者的病情变化随时进行调整，如使用PPI、胃粘膜保护剂、胃镜下处理、禁止饮食（或流食）等。对部分消化道出血的患者在双联抗血小板的治疗下均可成功止血，尤其是轻微出血的情况。若患者出血过多且止血无效而需要输血时，应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积＞25％或Hb＞80 g/L的可暂不输血；对于必须停药的患者，则需权衡出血和血栓的风险、患者PCI术后时间、可能停药时间等，必要时可先停用一种抗血小板药物。此外还需注意判断患者是否为ACS的PCI患者，该类患者术后2周内不建议停用抗血小板药物，若已危及到患者生命则可立即停用抗血小板药物，但停药时间尽可能短（最长时间5～7天），出血高危或消化道病变严重者停药时间可能需要延长1个月甚至更长。 四、总 结 阿司匹林和ADP受体拮抗剂均可加重消化道损伤，就消化道损伤高风险人群而言，临床医师要注意评估是否有必要服阿司匹林进行一级预防；对长期服用抗血小板药物的高危人群应筛查并根除Hp，可联合应用PPI或H2RA进行预防，首选PPI（尽量避免使用奥美拉唑或埃索美拉唑）。双联抗血小板治疗时如需合用PPI，建议连续使用不超6个月，此后可接用H2RA或间断使用PPI。PCI术后联合抗血小板治疗存在出血风险，应引起临床重视。临床医师要做好出血风险评估，高度关注出血高危的患者，PCI术后随诊时应常规询问患者出血相关问题，以预防为主（PPI），对症干预（局部处理）。当患者发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需平衡患者血栓和出血风险，以及停用抗血小板药物可能带来灾难性的后果。必须停用抗血小板药物时，可先停用一种，当出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。 |
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