健康是人类永恒的话题。每个人都希望自己有一个健康的身体，但不可否认的现实却是各种各样的疾病一直困扰着大家，特别是由于饮食习惯的逐步变化及环境污染的影响，近年来各种慢性病更是呈井喷趋势。虽然人们常说吃五谷杂粮哪有不生病的，但问题是为什么我们吃的东西比以前营养丰富了，国人的健康水平却并没有明显改善，一些疾病特别是心脑血管疾病和恶性肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手，医院往往是人满为患。大家不禁要问：健康的标准是什么？如何才能够拥有健康的身体？疾病特别是慢性疾病产生的真正原因又是什么？真正健康的身体离我们究竟有多远？
微生物与健康的关系一直是人们关注的话题，但长期以来我们对肠道微生物与健康关系的了解却非常有限。一百多年前，诺贝尔医学奖获得者、被尊称为“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就认为：肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。他提出的人体自身中毒学说认为人体垃圾因为某些原因过量沉积在体内，导致慢性中毒，从而引发多种疾病。但由于缺少直接的证据，肠道微生物与人类健康之间的关系一直没有得到很好的解释。
近年来，随着高通量测序和宏基因组学等新的研究方法的不断开发和应用，肠道微生物对人类健康的影响重新引起重视，成为当前生命科学和医学的研究热点，一些国家相继实施了人体微生物组计划并取得了突破性进展。现有数据表明，肠道是人体最大的微生态系统，栖息着总数约10的14次方、1000-2000
余种、重量约为1-2 公斤的微生物。这些肠道微生物编码基因的总数超过330
万，约为人类编码基因总数的100倍，因此肠道微生物又被认为是人体的第二基因组。肠道微生物基因组与人体基因组一起，通过与环境因素的相互作用，通过不同方式影响我们的健康。
肠道微生物从功能上可以分为共生、益生和病原微生物三大类，其中主要是细菌，也包括真菌、病毒和噬菌体，它们在人体肠道中保持着一种动态的平衡。
如此庞大的肠道微生物群体通过与宿主的长期协同进化，已经成为一个与人体密不可分的后天获得的重要“器官”。肠道微生物这一“器官”发挥的功能多种多样，包括物质代谢、生物屏障、免疫调控及宿主防御等，肠道微生物不仅帮助人体从食物中吸收营养，还能够合成氨基酸、有机酸、维生素、抗生素等供我们利用，并可以将产生的毒素加以代谢，减少对人体的毒害。不同的饮食习惯和生活方式对人体肠道微生物种类有很大的影响，例如高脂肪的饮食可以导致有益的双歧杆菌减少甚至消失。因此，肠道微生物和人体存在着互利共生的关系，对于维持人的健康发挥着重要的作用。
除物质合成与代谢功能外，肠道复杂的微生物生态系统与机体免疫系统之间的关系也极为密切。肠道微生物不仅可以作为天然屏障维持肠上皮的完整性，防止病原微生物入侵，还通过调节肠道粘膜分泌抗体作用于肠道免疫系统，并进一步影响天然免疫和获得性免疫，因此肠道微生物又被认为是人体最大的“免疫器官”。肠道微生物维持的免疫平衡在机体自身免疫疾病的预防过程中起着重要作用，
当某些因素导致肠道菌群发生改变时，会进一步影响到人的其它免疫系统，这种免疫平衡一旦被打破，就容易导致各种疾病的产生。越来越多的实验证据表明，肠道微生物不仅影响人体肠道本身的功能，还通过调控人的免疫系统，从不同角度和层面影响人的健康。肠道微生物与人类健康关系的神秘面纱正在被逐渐揭开，
下面举几个最新的研究进展来说明肠道微生物与人类健康的关系。
肠道微生物与肥胖：肥胖是否是一种疾病虽然有不少争议，但肥胖引起的各种疾病却是不争的事实。研究结果虽然已经揭示了肥胖和不肥胖人群肠道菌群的种类和数量均存在差异，
但肥胖是否是由特定细菌导致的却一直没有直接证据。最近，德国科学家终于揪出了导致肥胖的“元凶”：一种称为多枝梭菌（Clostridium
ramosum）的细菌。他们连续4
周分别给小鼠喂食高脂肪和低脂肪食物，结果饲喂高脂食物的小鼠盲肠中多枝梭菌的比例比饲喂低脂肪食物的提高约4倍，他们猜测这种菌导致肥胖的原因是可以提高对食物营养的吸收，
但小鼠的结果是否适用于人还值得进一步研究。
肠道微生物与糖尿病：来自深圳华大基因的一项研究对345位国人的肠道微生物进行测序，结果显示II型糖尿病患者中肠道微生物菌群失调，肠道微生态平衡被打破，一些有益菌消失，具体表现为一些常见的产丁酸盐细菌的丰度下降，而各种条件致病菌有所增加，其他一些诸如具有还原硫酸盐和抗氧化胁迫能力功能的微生物丰度也有一定程度的增加。
美国一家公司研制了一种制剂来改善肠道微生物的微生态环境，4 周内即可使糖尿病患者血糖水平得到有效控制。
肠道微生物与高血压：研究发现肠道微生物产生的短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids,
SCFAs）与血压调控相关。科学家通过对两个主要的SCFAs受体敲除小鼠的研究发现，抗生素处理受体敲除小鼠导致肠道微生物减少，小鼠血压升高。丙酸盐是SCFAs
的一种，当给小鼠提供丙酸盐时，它们的血压会出现快速且剂量依赖的下降，而敲除丙酸盐受体的小鼠对这种效应特别敏感。除短链脂肪酸外，肠道益生菌产生的一些物质如γ-氨基丁酸也具有降低血压的功效。
肠道微生物与慢性炎症性肠病：在正常条件下，肠道并不产生果糖。最近发表在
Nature的一项研究发现患有慢性炎症性肠病的小鼠肠道会主动产生果糖，
为益生菌生长提供营养，以对抗有害菌的滋生。小鼠的这种肠道主动滋养益生菌的机制源于一种编码果糖合成酶基因的功能。缺乏该基因的小鼠果糖合成能力丧失，益生菌的生长受阻，病原菌则趁虚而入，最终导致慢性炎症性肠病的发生。
肠道微生物与肝硬化：最近，浙江大学医学院附属第一医院通过对98个肝硬化患者和83个健康人的粪便样本进行深度测序及全微生物群关联分析，建立了肝硬化患者肠道菌群基因集，发现肝硬化患者一些细菌比健康人明显减少，而另外一些菌在肝硬化患者增多。通过基因标记物的聚类分析，发现
28 种细菌与肝硬化密切相关， 共有7.5万多个基因在肝硬化患者和健康人志愿者粪便呈现显著差异。这项研究不仅从肠道菌群发生紊乱的角度揭示肝硬化发生发展的机制，
获得的高特异性和灵敏性的微生物基因还可用作肝硬化的临床诊断。
肠道微生物与肿瘤：高脂肪饮食会改变肠道微生物，刺激肠道肿瘤的生长。这里以肝癌为例来说明肠道微生物与肿瘤形成的关系。日本科学家发现肝癌的形成与肥胖和肠道微生物之间关系密切。他们给肥胖和正常鼠饲喂能致肝癌的化学物质，结果所有的肥胖鼠都患上肝癌，仅有
5%的正常鼠患上肝癌。采用抗生素清除肠道微生物后，肥胖鼠肝癌的发病率大幅降低。
进一步研究发现一些属于硬壁菌门的肠道细菌产生脂多糖，其中一部分脂多糖被细菌转化为有毒的去氧胆酸（deoxycholic acid, DCA）。肥胖鼠血液中
DCA浓度较高，这些脂多糖和DCA到达肝脏后积累，引起炎症和 DNA损伤，最终导致肝癌。与正常鼠相比，肥胖鼠产生 DCA
的肠道微生物更多，因此导致肥胖鼠更容易患肝癌，人为提高DCA浓度后肝癌发病率也会相应升高。
肠道微生物与神经行为类疾病:
最近研究显示肠道微生物可以通过肠-脑轴（gut-brain
axis）调控宿主的一系列行为。以自闭症为例，自闭症儿童通常临床表现都患有严重的胃肠道疾病，
美国疾病控制和预防中心进行的大规模调查显示，自闭症儿童患胃肠道疾病的比例比有其他类型疾病的儿童相比高两倍。
加州理工学院的科学家给患有自闭症的小鼠喂食一种拟杆菌（Bacteroides
fragilis）后，自闭症小鼠肠道的渗透性得到改善，并使其肠道内微生物种群更接近正常小鼠，小鼠行动不灵活以及焦虑等症状减轻。
通过代谢组学分析小鼠血清中的代谢物谱， 发现肠道细菌通过影响一些代谢物的水平来影响小鼠行为，给正常小鼠注射其中的一种代谢物可以导致其行为不正常。
肠道微生物与免疫类疾病:
最近多项研究都证实肠道菌群的失调能够影响宿主免疫系统，从而产生自体免疫疾病。以类风湿关节炎为例，对患有类风湿关节炎患者的粪便微生物进行测序分析，结果表明类风湿关节炎与一种称为普氏菌(Prevotella
copri)的细菌密切相关，这些病人普氏菌的丰度与一些有益菌的减少或者消失有关。
肠道微生物与生物钟：最近以色列科学家进行了有趣的实验：首先他们对保持正常昼夜节律的小鼠粪便菌群分析，发现高达
60%的肠道细菌绝对和相对比例都存在昼夜节律波动。
他们进一步又通过对正常生活节律和经常来往美国和以色列长途旅行的人群的粪便进行分析，发现在倒时差前、中和后期，这些人肠道菌群的变化特征非常类似于小鼠实验的结果，倒时差的人肠道菌群发生类似肥胖和糖尿病患者特征的改变。更有趣的是，将倒时差过程中受试者的粪便移植给健康小鼠，这些小鼠体重会增加，血糖和体脂肪都高于对照组。这也从一个侧面说明经常熬夜的生活习惯对健康是有影响的，保持良好的生活方式对健康有益也在这里找到了科学的答案。
从以上肠道微生物与疾病产生的最新研究进展不难看出，肠道微生物在维持人体健康和疾病形成和发展的过程中起着重要作用，这些疾病都直接或者间接与肠道微生物处于失衡状态有关。除疾病的产生与肠道微生物直接相关外，便秘、口臭、口腔溃疡、内分泌失调等我们日常生活经常遇到的一些毛病也与肠道微生物的失衡相关。
相信大家都有这样的经历：因为某种病原微生物的感染或者手术后会使用抗生素，常常会有便秘、口苦、口腔异味加重、食欲不佳等症状，其原因是抗生素不仅杀死了病原微生物，也消灭了一些有益的微生物，改变了肠道微生物的组成，导致人感觉不舒服。
既然肠道微生物与健康的关系如此重要，大家一定很想知道怎么样通过调控肠道微生物来保持健康并预防和治疗一些疾病。
大家熟知的益生菌和就可以调节肠道微生物，酸奶就是通过益生菌发酵生产的，不仅有助于改善体重，对肠易激综合征、抑郁症、高血压等都有缓解作用。最近一项大规模的跟踪调查表明，每天食用一定量的酸奶可以大大降低糖尿病患病率，但其作用机制还不明确，有人认为酸奶中的益生菌可以帮助提高胰岛素敏感性并减轻炎症。目前市面上有各种各样的益生菌和益生元出售，但需要注意的是，益生菌只有在达到一定的量时才有效果，市售的不同品牌酸奶益生菌的种类不同，除有添加剂外，由于各种原因导致益生菌的活力也可能下降，因此自己动手做酸奶不失为一个经济而有效的选择。需要强调的是，尽管酸奶对人体有益，但不是特效食品，
只有长期坚持食用才会得到理想的效果。
除益生菌外，人的粪便也可以用来治病。也许最近大家看到美国有公司建立粪便银行的新闻，实际上是通过收集健康人的肠道微生物来治疗肠道感染性疾病。例如，由于服用抗生素导致其他细菌大量死亡，艰难梭菌在肠道中过度繁殖，引起腹痛、腹泻等症状。采集健康者的粪便，经处理后通过不同途径送入病人肠道，这些粪便提取物中含有的正常肠道菌群可以抑制艰难梭菌的过度繁殖，在美国和加拿大进行的临床实验结果都证明该方法治疗的有效率在90%以上。
除利用我们自身的肠道微生物资源外，通过基因工程方法改造微生物达到提高和改善肠道微生物功能的目标，这方面的研究也有了可喜进展。美国研究人员在一种益生菌表达能够抑制食欲的一个基因，让喂食高脂肪饮食的小鼠饮用含有这种益生菌的水，8周后小鼠食物摄入量明显降低，而且脂肪、胰岛素耐受和脂肪肝程度都比接受对照菌株的小鼠明显降低，停止给菌后4周还可以维持同样效果，相信采用类似方法来预防和治疗疾病将不再是遥远的事情了。此外，研究人员设想使用针对某种特定细菌的噬菌体，通过调节肠道有害细菌的比例作为治疗疾病的方法。最近，美国科学家发现一种噬菌体，其宿主是与糖尿病和一些肠道疾病有关的拟杆菌。
由于噬菌体特异性强及更方便进入肠道发挥作用，因此相对来说这种方法也会更加安全有效。
尽管肠道微生物与人类健康的关系还有许多待解之谜，一些难题还有待破解，如很多肠道微生物目前还没有办法单独培养，但随着研究的不断深入，相信在不久的将来，肠道微生物影响健康的密码将会被一一破解，
实现通过调理肠道微生物保持健康的身体也将不再是梦想，也必将会对今后的医学带来革命性的影响。通过本文了解了肠道微生物与健康的关系，希望大家能够保持健康的生活习惯，真正拥有一个健康的身体，实现我的健康我做主的目标。
作者陈士云，系中国科学院病毒研究所研究员
来源：中国科学院病毒研究所
