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题记：中国药科大学尤启冬教授和郭青龙教授团队自主研发的千层纸素片作为抗肿瘤1类新药进入2016年度重大新药创制课题复审答辩，笔者对其有点感兴趣，是因为这千层纸素实在是笔者熟悉得不能再熟悉得黄酮小分子-汉黄芩素，相信各位药物化学以及天然药物研究人员也是，闭着眼就可以描述其大致容貌。 作为为数不多的抗肿瘤黄酮类化合物，汉黄芩素真可谓是其貌不扬夺花魁。笔者本家出自药物化学，一向痴迷于新颖骨架，对分离得到黄酮类化合物毫不放在心上，如今反思，没有一无用处的化合物，只有还未筛出来的活性。今天笔者初步整理了一部分已批准和临床研究阶段的黄酮类药物，不足的地方还望大家补充，在此希望能够抛砖引玉，一起来聊一聊黄酮类药物的研究策略和开发前景。 黄酮类化合物一直是研究人员热衷研究的对象，活性多样，如消炎、降血糖、降血压、抗氧化、解痉、抑菌、抗肝炎病毒、抗肿瘤等等。从发表的文章数量来看，如图1所示，每年的研究数量呈逐渐增加趋势。研究的主要集中地为中国、美国和日本。
天然含有黄酮类成分的植物种类繁多，如黄芩、银杏、黄芪、槐米和柠檬等等。含有黄酮类成分的复方药在此暂且不作详述，下面从总黄酮提物和单体化合物成药情况进行简要介绍和分析。 银杏黄酮家喻户晓，化学成分含有黄酮、内酯类、聚戊烯醇类化合物，此外，还包含烷基酚酸类、有机酸、甾体类等。银杏黄酮类和银杏内酯类是银杏制剂的主要活性成分。自20世纪60年代开始，国外对银杏的化学成分和药理活性展开研究，其对心血管保护作用一直被关注，国内生产的银杏叶提取物药物有银杏叶片、银杏叶胶囊、舒血宁注射液、银杏达莫注射液等多种剂型，多用于心血管疾病的治疗。目前全球银杏90%产自中国，德国和法国的制药公司先后从我国购买银杏叶浸膏，在生产成各种制剂。2013年国家食品药品监督管理局（CFDA）批准进口法国Beaufour Ipsen制药公司的银杏叶提取物类两种制剂-片剂和口服液（商品名：达纳康），均用于神经脑血管疾病，治疗脑部血液循环不足及其相关症状以及阿尔茨海默症等症的治疗。2014年10月德国Dr.WillmarSchwabe GmbH & Co. KG制药公司也有两种银杏叶提取物制剂被批准进口-片剂和滴剂（商品名：金纳多），与达纳康作用类似，主要用于脑部、周边等血液循环障碍。 醋柳黄酮为天然沙棘提取物，主要成分是槲皮素和异鼠李素，也是心血管药物研发的宠儿。2015年9月CFDA批准化学药品醋柳黄酮片用于治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肌缺血、慢性心功能不全、高血脂症，预防动脉粥样硬化、心肌梗塞、脑血栓等症。同样以沙棘为主要原料的中成药心达康片，2014年2月被CFDA批准用于缺血性心脏病、缺血性脑血管病、慢性心功能不全等症。 此外，活血化瘀的红花注射液、益气通脉的黄芪注射液、扩张血管抗血凝的灯盏花素等等，整体来看，目前总黄酮提取物药物的治疗目标大体一致---心脑血管疾病的治疗。黄酮单体药物治疗的病症范围扩大，解痉、镇痛、保肝、抗肿瘤等多方面展现出良好的活性。目前已成药的黄酮类药物既有天然成分，也有在天然结构的基础之上进行结构修饰而得到的效果更佳的化合物。
水飞蓟素，为总黄酮，思考再三，还是放到这里来讲吧。水飞蓟素为二氢黄酮木脂素类化合物，主要有水飞蓟宾（结构式如图2所示）、异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、水飞蓟醇，具有保肝利胆作用,还有明显的抗脂质过氧化,抗辐射,清除自由基和抗胃溃疡等作用。已上市的水飞蓟素片、水飞蓟宾胶囊和水飞蓟宾葡甲胺片用于肝脏疾病的治疗，近几年研究表明，水飞蓟宾低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)，低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)是必不可少的Wnt/β-catenin信号途径中Wnt信号受体，是非常有前途的癌症预防和治疗靶标，其对前列腺癌和乳腺癌的抑制活性受到研究人员的关注。 盐酸黄酮哌酯为二氢黄酮衍生物（图3），一种平滑肌松弛松药，口服吸收后迅速被代谢,而以其活性代谢产物3-甲基黄酮-8-羧酸为主要存在形式，具有选择性解除泌尿生殖道平滑肌痉挛,缓解尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激性症状的作用 ,临床用于泌尿生殖道解痉镇痛。
依普黄酮（图3）， 1983年被日本批准为抗骨质疏松药，可显著抑制骨密度、骨强度和甲状钙素的下降。还具有增加骨量、促进甲状腺钙素分泌及抑制破骨细胞数的作用。用于治疗骨质疏松症。依普黄酮体现 了雌激素样作用，不禁让笔者想到之前的一个新闻，自制豆浆致乳癌的悲剧，食物和药物一样，宁缺毋滥。
地奥司明(diosmin , 爱脉朗，结构式见图4)最早由法国施维雅公司生产 ,是一种新的治疗各种痔疮和慢性静脉功能不全的二氢黄酮苷类衍生物（写到此时，笔者看看篇幅，着实有些小长，在此暂作收笔，其余略作简介，有兴趣的可以再细细查询，不足之处欢迎补充）。 被批准的黄酮类单体药物还有曲克芦丁，用于血栓性静脉炎；复方芦丁片（芦丁与维生素C）用于脆性增加的毛细血管出血；乙氧黄酮，适用于治疗慢性冠脉机能不全、心绞痛等。 临床前研究表明，多种黄酮类化合物具有抗癌活性，如上述的水飞蓟宾对前列腺癌和乳腺癌的抑制作用；木犀草素，抑制非酒精性脂肪性肝炎以及由其导致的肝细胞癌变，但被批准用于癌症治疗的黄酮类化合物少之又少，新西兰奥克兰大学研发的黄酮乙酸DMXAA(Vadimezan)，为肿瘤血管阻断剂，临床三期试验联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌，但未得到令人满意的效果，汉黄芩素（千层纸素）已于2014年获得临床一期和二期批件，希望该黄酮小分子能够加入到抗癌药物的队列中，为抗击人类癌症发挥作用。 黄酮类药物的不良反应主要出现在注射剂上。2005年12月29日CFDA下发了《关于加强葛根素注射剂管理的通知》，证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性，并自发文之日起暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请；溶解性能较差、生物利用度不高，限制了黄酮类化合物临床应用和新药开发；实验室研究与临床研究结果差别较大，动物模型、给药方式以及动物与人药物的反应不同等因素，阻碍药物研发从实验室向临床的转化。 后记：黄酮类化合物作用广泛，但并非缺乏“一技之长”，计算机模拟技术给药物设计和研发增添了有力的臂膀，全面而深入的活性研究是任何时候都不可缺乏的。笔者接下来还要继续反思，消除对结构一般，含量又高的“平民化合物”的“歧视”，结合临床，打开视野，莫只将文章作为研究的终结点。化合物新成员还是继续受欢迎的，如果现已发现的“平民化合物”和某种疾病“很搭配”，结构稳定，来源广泛，岂不更利国利民？ |
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