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日前，深圳热线报道，某卫视有一款涉及稀土的广告热播，它是一种稀土抑菌喷剂，用于治疗多种皮肤病的药品，高效而安全。研究认为，稀土元素及其配合物具有独特的生理生化特性，具有很好的抗菌、消炎、抗肿瘤、抗癌的功效。 相关资料表明，20世纪以来，稀土在生物领域的应用研究日益受到关注，取得了显著的成绩，其包括用于抗炎、抗菌和抗凝血等医药及植物抗病等领域。到近些年，稀土配合物不断被合成并应用于生物、医药领域中。人们已逐渐认识和证实稀土离子具有抑菌作用，但是，稀土离子的抑菌作用不强，较常用的抗生素、消毒剂、化学杀菌剂弱，而且低浓度的稀土对有些菌的生长没有抑制作用。多位研究人员从稀土元素和配合物对细胞壁、生物膜、蛋白质、遗传物质的影响等方面，对其抑菌机理和研究方法进行了总结，综述了稀土离子及其配合物对微生物生长产生的抑制作用。 1 稀土抗菌研究的历史 稀土的抗菌作用早已引起人们的关注，早在1906年一种商品名为Ceriform的外用杀菌药就已在欧洲市场上出售，其主要化学成分为硫酸铈钾，其他铈盐也具有抑菌能力。Jancso等发现钛铁试剂钕、钐化合物具有抗炎性能后，他们将钛铁试剂钕和钐制成的软膏剂型药物称为/Phlog0。通过试验表明，Phlog中稀土与钛铁试剂的比例为1:2时抗炎作用最大，并且含量为3%的软膏使用效果最佳。近年来，大量的研究表明，含3%的磺基水杨酸钕和0.1%洗必泰的漱口液，对菌斑的抑制有效，特别在减轻牙龈炎症方面效果很好，说明稀土离子有明显的抗炎作用。稀土化合物也常表现出其他优越的抑菌性能。例如，樟脑磺酸、邻菲罗啉与稀土三元配合物对金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌和绿脓杆菌等的抑制作用有可能比它们相应的配体和二元配合物有更强的作用。近来的研究也表现了同样的结果，较低浓度稀土化合物溶液具有较好的抑菌作用。目前，对有机稀土配合物的抑菌、抗菌效果研究主要是集中在合成的有机稀土的二元、三元的配合物上。 2 稀土有机配合物的抗菌机理 现在普遍认同旳抗菌机理是稀土离子与配体的螯合效应有机配体与稀土金属离子相结合形成配合物以后，稀土离子的正电荷部分转移到有机配体上去，螯合物环上的电子产生离域效应，使得金属离子的极性降低，使得配合物的脂溶性增强，因而配合物能更好的穿透过生物细胞膜的类脂层，从而影响细胞的正常新陈代谢。稀土金属配合物抑菌的另一个可能机理是因为稀土金属配合物通过抑制微生物的断裂氧化性憐酸的作用或者呼吸作用，由此抑制了微生物体内的ATP的制造过程及能量制造过程;另一方面由于稀土离子不仅与细胞碟脂上的幾基有比较强的亲和力，而且和蛋白质肽链上發酸發基也有很强的亲和性，能够稳固到细胞溶酶体膜上和细胞膜上，置换配体，由此来抑制溶酶体释出炎症物质，可以和细菌的RNA里的碟酰基成键结合，抑制它的核酸酶的功能性和活性，从而使细菌的生长过程受到抑制。最后Ca2 又是维持细胞正常生理活动的离子，稀土离子具有抗微生物细胞内Ca2 的作用，因此它对细菌细胞正常生命活动造成干扰，引起微生物细胞死亡。 3 稀土离子及其配合物的抑菌作用 （1）浓度对抑菌作用的影响 适宜浓度的稀土元素在生长前期对微生物生长有轻微刺激作用，但随着培养时间的延长，促进作用减弱。提高稀土元素的浓度，对微生物的生长产生抑制作用。吴士筠等进行了La(ó)抑菌实验的研究，证明La离子对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌有不同程度的抑制作用，并且抑菌作用与La离子浓度成计量关系。有文献报道稀土离子La3 400Lg/mL对大肠杆菌有刺激作用，当浓度大于400Lg/mL时对大肠杆菌有抑制作用。随着稀土配合物的浓度增加，抗菌作用逐渐增加。这是由于稀土离子与细胞磷脂和肽链上羧基有较强的亲和力，能稳定在细胞膜和溶酶体膜上，从而抑制溶酶体释放炎症物质。同时，还针对带有其他基团的有机配体和配合物的抑菌活性进行了研究。 （2）配合物对抑菌作用的影响 壳聚糖作为抑菌剂与一般的抑菌剂相比，具有抑菌活性高、广谱、杀灭率高和无毒等优点.其分子中有亲水性和疏水性基团，即有–NH2、–OH具有配位能力的基团，可以依靠氢键或盐键形成具有类似网状结构的笼形分子，非常容易和金属离子发生配位作用。稀土金属离子具有抗炎、杀菌、抗癌、抗凝血、镇痛等药理作用.将具有壳聚糖和稀土金属两种生物活性的物质通过共价键键联，得到一类新型的目标化合物，该化合物能发挥两者的独特性能或协同效应。碱土金属和过渡金属离子的壳聚糖配合物的研究报道较多，而稀土壳聚糖配合物的研究报道较少，稀土镧(III)、钕(III)与高分子量壳聚糖膜的配位作用研究发现，壳聚糖分子中的氨基和仲羟基都参与配位的结论。壳聚糖和稀土离子作为抗菌剂在医药和农药方面已广泛应用。根据《消毒技术规范2006》中对抑菌作用的判断:抑菌圈直径大于20mm表示具有强抑菌效果，抑菌圈在10~20mm为中等抑菌，抑菌圈小于10mm为弱抑菌，由此可判定配合物的抑菌能力大小。稀土配合物的抑菌性明显强于配体的并得出其最低抑菌浓度，且配合物具有选择性抗菌性能，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有较强的抑菌性.CS?Sm对大肠杆菌的抑菌性最好，而CS Nd和CS Sm对金黄色葡萄球菌的抑菌性最强。 稀土化合物因其具有特殊生物活性，能对细胞的生长和繁殖起到抑制作用。采用液相沉淀法合成了稀土席夫碱8-羟基喹啉配合物，通过核磁共振、红外光谱分析了其结构。通过抗菌实验对所制备的稀土新型三元配合物的抑菌效果进行了研究，结果表明，配合物对大肠杆菌、枯草杆菌和青霉菌均表现出不同程度的抑菌效果，其中对枯草杆菌具有中等的抑菌效果，对大肠杆菌具有强抑菌效果，而对青霉菌的抑菌效果最好。Gd配合物、Tb配合物和Yb配合物的抑菌效果明显好于La配合物和Nd配合物，这说明中、重稀土配合物的抑菌性能好于轻稀土配合物。水杨酸及其衍生物具有良好的药理功效，可以用于抗菌消炎药物的中间体。稀土具有抗炎!杀菌等生物活性，以抗炎药物为配体形成的稀土配合物也具有一定的抗炎功能，而且往往具有改进原药效用的功能'二苯轻乙酸具有杀菌和抑制微生物繁殖的作用，它的稀土配合物也有一定抑菌活性'对氨基水杨酸钠(玖SNa.2H2O)是一种抗结核的药物，用于治疗各种结核病，但由于其服用量大，对肠胃道的副作用大等缺点，目前在临床上己趋于淘汰'对氨基水杨酸稀土配合物的毒性比对氨基水杨酸钠的毒性小，抗结核菌的作用比对氨基水杨酸钠的作用要强'李锦州等，合成了吠喃甲酞基毗哇琳酮双希夫碱稀土配合物，配体和Pr困03)3对实验菌株有一定活性，形成配合物后，抗菌作用增强，活性提高34o/rti74%。 目前，稀土配合物药物治疗方面的研究备受关注，本文将现已研究出的有抗肿瘤活性的稀土配合物分为四大类并总结其相关机制，分别为氨基酸Schiff碱稀土配合物、喹诺酮类稀土配合物、黄酮醇类稀土配合物和杂环类稀土配合物。Schiff碱是一类含有亚胺基(C=N)的化合物。20世纪70年代曾报道含有Schiff碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性，且与金属离子形成配合物后其抗肿瘤作用有所增强。氨基酸作为生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在体内的生物化学过程中起重要作用。若将氨基酸引入药物分子中，药物的脂溶性会增大，从而药物对细胞的毒性得以缓解。孔德源等合成了一系列邻香兰醛缩氨基酸Schiff碱稀土配合物。结果表明，配体的活性低于稀土配合物的活性，说明稀土在抗肿瘤活性中起到了重要作用。姜黄素缩二苯胺Schiff碱稀土配合物和姜黄素缩二(4-甲基苯胺)Schiff碱稀土配合物的抑菌效果明显优于单独配体姜黄素和配体姜黄素缩二苯胺Schiff碱和姜黄素缩二(4-甲基苯胺)Schiff碱，实验表明，稀土配合物抑菌活性随着浓度的增加而增加，这几种配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有抑菌性能。且配合物的抑菌性能强于配体，说明稀土离子对姜黄素的生物活性有一定的促进作用。 4 稀土抗癌 流行病学调查结果表明：稀土作业工人的肿瘤发生率明显低于对照组人群。动物实验也发现：给小鼠长期灌服稀土后，观察到小鼠对移植的肉瘤有明显的抑制作用。进一步研究还证实：稀土元素一方面可对抗人类多种肿瘤细胞株（如乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病等）生长和增殖，另一方面又可促进正常细胞的生长，这就为稀土应用于肿瘤治疗提供了一定的实验依据。 那么稀土抗癌的机制是什么? 多数研究认为主要有以下几方面： ①稀土对癌组织有较强的亲和力， 稀土与癌组织结合后可干扰癌细胞的代谢和DNA（脱氧核糖核酸）的合成； ②稀土像一把“剪刀”，可剪切核酸链，使其发生水解、断裂； ②稀土能选择性破坏恶变或癌变的细胞内部的超微结构； ④稀土能抑制癌基因表达，同时又能增强抑癌基因的表达。 专家肖白等以体外培养的人胃癌细胞PAMC82 为研究对象，观察镧、铈元素对癌细胞生长的抑制作用，降低恶性程度的逆转作用及对细胞中癌基因、抑癌基因表达水平的影响。结果表明，氯化镧、氯化铈和混合氯化稀土在0.5～1.5 mmol/L 浓度下可显著抑制癌细胞生长。并使PAMC82 细胞形态、微管结构发生类似正常细胞的转变。抑癌基因p53、p16和p21表达水平上升，nm 23 基因表达水平下降；李晓滨等以人肺癌细胞PG和人胃癌细胞BGC-823 作为研究对象，利用MTT 测定，3 H-TdR 渗入，流式细胞术，软琼脂培养，Northern blot，Western blot 等实验方法，观察到了稀土化合物氯化铈抑癌作用。 5 稀土化合物的抗肿瘤机理 有关抗肿瘤机制有以下几个学说： （1）稀土进入体内后，易在肿瘤组织或血浆中积聚，表现出对肿瘤组织特异的亲和性，而表现出一定的抗肿瘤活性。 （2）稀土可能通过对癌基因、抑癌基因的调控产生抗肿瘤效应。 （3）稀土可以通过与肿瘤细胞DNA特异性结合，影响DNA的合成与复制，也可能直接剪切DNA而产生抗癌效应。 （4）稀土化合物对细胞ATP酶的活性有抑制作用。 其中自由基学说颇为重视：自由基引起脂质过氧化，导致生物膜，酶及遗传物质受损等，最终导致衰老或癌症。而稀土有特殊的电子结构，在生物体内可以阻止H2O2 或O2生成·OH活性氧，或直接与·OH、·O2- 作用，从而降低了过氧化脂质的生成。 6 结论 稀土离子对微生物的效应一般表现为，适宜浓度有短时间的轻微刺激作用，提高浓度，对微生物的生长产生抑制作用。稀土易与氨基酸、蛋白质、咪唑、邻菲咯啉、席夫碱等物质形成的配合物，比稀土离子的抗菌作用显著。这表明形成稀土配合物后，稀土离子可能与多种配体有协同作用。配合物对微生物的抑制机理一般从三方面考虑:一是作用于细胞壁和细胞膜系统;二是作用于生化反应酶或其他活性物质;三是作用于遗传物质或遗传微粒结构。目前机理研究已达到细胞、亚细胞及分子水平。总的来说，稀土具有抑菌作用，但抑菌作用和范围并不是很强。不同的配合物具有不同的抑菌特征和特性，稀土和配合物的结合，形成稀土配合物，抑菌作用效果明显增强。随着研究的进展，稀土配合物的研究不断扩大，从单一的稀土到稀土配合物，从二元配合物到三元配合物，再到四元配合物；达到了对多种菌类的抑制作用，从对一般的细菌，真菌，霉菌等发展到对人体的抗肿瘤，抗癌作用 参考文献： [1].何山东，稀土配合物的合成及其抑菌活性的研究.2013年5月 [2] 杨楠1,张雪梅2,田莉瑛2,赵宝华1，稀土及其配合物抑菌机理的研究进展 2008年11月，第37卷第11期 [3]何跃君1 薛 立1,2** 稀土元素对植物的生物效应及其作用机理* 2005年10月 第16卷 第10期 [4]杨 军,王甲辰*,刘向生,伍艳平,张 赫,郑 伟, 有机稀土抑菌作用的研究现状* 2007年12月 第25卷 [5] 倪嘉瓒. 稀土生物无机化学[M].北京:科学出版社, 1995. 298. [6] Ellis K J. Innog Perspect. Biol. Med., 1977, 1: 101. [8] 马娴贤,吴集贵,邓汝温,姚卡玲,张仲生,武世界. 稀土与樟脑磺酸、邻菲咯啉二元及三元配合物及其药敏作用的研究[J].科学通报, 1990, 1: 38. [9] ZhaoRuming,LiuY,i Xie Zhixiong, eta.l Amicrocalorim-etricmethod for studying the biological effects ofLa3 onEscherichia coli[ J]. Biochem Biophys Methods, 2000,46: 1-9. [10] 王 敏,李一志,李勤喜,王流芳. 氨噻肟酸稀土配合物的合成、抗氧化活性及抗菌活性的研究[J].无机化学学报,2000, 16(5): 710. [11] 尹学琼，孙中亮，张岐，等. 壳聚糖基金属配合物材料及其应用 现状 [J]. 昆明理工大学学报，2002, 27(3): 78?82. [12] 倪嘉缵. 稀土生物无机化学, 第 2 版 [M]. 北京：科学出版社，2002.72. [13] 孙胜玲，王丽，王爱勤，等. 壳聚糖及其衍生物对金属离子的吸附研究(上)[J]. 高分子通报，2005 [14] 郭振楚，刘福清，彭校宗. 壳寡糖与镧、铈配合物的合成和表征及应用 [J]. 中国稀土学报，2003, 21 [15] 杨自芳，何其庄，许东芳，等. 稀土壳聚糖配合物的制备、表征和抑菌性能研究 [J]. 稀土，2009, 30 [16] 谢宇. 壳聚糖及其衍生物制备与应用 [M]. 北京：中国水利水电出版社, 2010. [17］ 邹彤彤，沈华，邹世渠，等. 5 种稀土粉尘的细胞毒性研究［J］.工业卫生与职业病，1992，18. [18］ Yanjaneyulu，Swamy RY，PrabhakraRR，etal.Studies onsome mixed ligand complexes of coppe（rII）with 8-hydro-xyquinoline and salicylic acids relation between stabilityconstants and antimicrobial activity［J］. J Indian Chem.Soc，1985，LXI（IMay）：346-351 [19］ 孙仁霞，李锦州，韩 慧． 氨基酸类希夫碱配合物的性能及对 DNA 作用机理研究 ［J］． 化学与粘合，2012，34( 3) : 4． [20］ 安 宜，李荣昌，王 夔． 稀土元素对人肝癌细胞SMMC-7721 增殖的影响 ［J］． 中国稀土学报，2005，23( 1) : 105． [21］ Szekerke M． Cyclic phosphoramide mustard ( NSC-69945) derivatives of amino acids and peptides ［J］．Can． Treat Ｒep． ，1976，60( 4) : 347． [22］ Cox P J． Cyclophosphamide cystitis-identification of a-crolein as the causative agent ［J］． Biochem． Pharma-col． ，1979，28( 13) : 2045． [23］苏湘鄂;郑小娜 《柠檬酸镧对肝癌细胞HepG2抗失巢凋亡的影响 》 深圳大学学报理工版 2010.04 [24］沈立明等《柠檬酸镧诱导肿瘤细胞凋亡的研究》 中国稀土学报 2009.06 [25］项楠等《稀土及其配合物在生物医药上的研究进展》生物学杂志 2009.08 [26］杨凯等《稀土元素及其化合物在生物和医药中的应用研究进展》 河北化工 2008.11 [27］稀土配合物抑菌作用的研究进展（潘洁明） [28］稀土：抗癌新星（兴泰中研） |
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