胡洁,医学博士,复旦大学附属中山医院呼吸科副主任医师,复旦大学附属中山医院肺部肿瘤和呼吸介入科副主任,上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任,美国胸科医师学院ACCP资深会员,中国医师协会呼吸医师分会中青年医师工作委员会委员,上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委,上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员,上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员,美国癌症研究学会(AACR)会员,国际肺癌研究协会(IASLC)会员,《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委。承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题。擅长肺癌、呼吸内镜及其他呼吸系统疾病。 肿瘤资讯:今天很高兴请到胡洁教授接受我们肿瘤资讯的采访,胡洁教授,您好!我国肺癌的发病率一直居高不下,其中小细胞肺癌(SCLC)发病率约占肺癌患者总数的15%,比例虽少,但是我国人口众多,其总数也不容忽视,作为肺癌领域的专家,您能和我们谈谈小细胞肺癌治疗的现状吗? 胡洁教授:尽管小细胞肺癌占肺癌的比例不如非小细胞肺癌高,大概为15%。在现有治疗规范中,指南推荐[1]在确诊为小细胞肺癌后,根据患者不同的临床分期采用不同的治疗策略。 (1)指南中更新的手术相关内容 指南指出,对于临床分期为T1-2、N0并且病理确证没有淋巴结转移的患者,进行手术治疗可以改善患者的生存。这是大家对手术在小细胞肺癌治疗地位中的一个新认识,也是新突破,但是T1-2、N0的小细胞肺癌患者比例较少,在10%以下,尤其要病理确认N0,对临床实践的挑战很大,所以大部分小细胞肺癌患者仍是采用放化疗为主。 (2)局限期的患者 通常以化疗联合根治性放疗为主。 (3)广泛期的患者 以化疗为主,再联合姑息性的放疗,例如脑转移采用局部脑放疗,骨转移采用局部骨放疗。 (4)预防性全脑放疗(PCI) 无论是广泛期患者还是局限期患者,只要在一线治疗后获得PR、CR的效果,我们还是建议其进行全脑预防性放疗(PCI),因为PCI可以减少颅内转移的发生,最终改善患者的总生存,但是,PCI在局限期SCLC患者中的循证医学证据更为充分些。 以上是目前小细胞肺癌治疗的总体框架,也是多年来小细胞肺癌的规范化治疗。但是小细胞肺癌很容易出现早期复发,患者在耐药后进入二线治疗中存在很多的难点,所以目前小细胞肺癌的总生存还不太乐观。现在很多专家也在思考和探索怎样去提高小细胞肺癌的总生存率,希望能够如非小细胞肺癌一样在患者生存上取得较大的改善。 肿瘤资讯:谢谢胡洁教授,现在很多SCLC患者在确诊时就是广泛期,而广泛期的治疗是以化疗为主,近年来针对广泛期SCLC治疗的难点,很多临床肿瘤专家进行了一线治疗的研究探索,您能和我们谈谈SCLC如何突破一线治疗的现状呢? 胡洁教授:现有的一线治疗中,广泛期患者以化疗为主,标准方案主要是EP方案、EC方案或者是来自日本的IP、IC方案。但是我们也在尝试一些新的方案来提高疗效,例如,新药研发、维持治疗和靶向治疗。 (1)在新药研发方面,比较有代表性的包括氨柔比星、贝洛替康、帕利伐米等,氨柔比星的治疗疗效没有超越标准的一线EP方案,所以只有日本批准氨柔比星用于小细胞肺癌的治疗。贝洛替康联合顺铂Ⅱ期临床研究显示出良好的疗效,但毒性作用甚大,需期待Ⅲ期临床COMBAT研究结果。今年ASCO会议上报道的帕利伐米联合标准EC方案,因研究疗效不显著而提前终止试验。总体说来,小细胞肺癌一线治疗标准方案中,在新药方面并没有一个革命性的突破。
(2)我们可以借鉴非小细胞肺癌治疗的经验,将肺癌看做一个慢性病,如糖尿病和高血压一样进行一个持续性的治疗,让肿瘤在一线有效的基础上,给予一种有效低毒的药物进行持续性治疗,使得肿瘤维持在可控的范围内,不产生早期的复发,最终希望将PFS获益时间转化成患者总生存的延长。这种理念在其他实体肿瘤治疗中也存在,例如在非小细胞肺癌治疗里已经证实化疗药物或者靶向药物维持治疗可以最终改善患者的总生存率,并且已应用于临床实践中。但是在小细胞肺癌中,目前这方面的研究只有舒尼替尼的一个维持治疗研究CALGB30504是阳性结果:舒尼替尼维持治疗可以改善广泛期小细胞肺癌的PFS[4]。当然这只是一个Ⅱ期的临床研究,我们更期待Ⅲ期临床研究来证实这种策略是否可用于小细胞肺癌患者中,以及哪些病人可以进入维持治疗,是否需要这样的靶向药物维持治疗,是否需要进行特定分子标志物的筛选来选择合适人群。这些都是我们需要回答的问题。
(3)针对非小细胞肺癌驱动基因改变的靶向药物带给患者的总生存远高于化疗,而我们在小细胞肺癌的治疗探索中也发现了很多异常的信号通路,例如已有研究显示TP53及RP1的基因改变与小细胞肺癌发生相关[5],但是我们没有针对这些靶点的药物。
(4)化疗联合抗血管生成药物(如联合贝伐珠单抗)用于治疗非小细胞肺癌可以改善患者总生存。所以贝伐珠单抗不仅在西方获批,今年在中国也获批非小细胞肺癌的适应症。近年来,一些小细胞肺癌的研究使用化疗联合贝伐珠单抗,例如E3501,SALUTE,CALGB30306等,这些结果表明化疗联合抗血管生成药物最终可以延长患者PFS,但是并没有像非小细胞肺癌那样转化为OS的获益。而其中确切的原因,目前还不清楚。
所以总体说来,我们在小细胞肺癌中做了很多的探索,也知道一些基因的改变,但是因为缺少特异性靶向这些基因的药物,所以小细胞肺癌的治疗并没有像非小细胞肺癌那样取得一个显著的突破。 肿瘤资讯:现在小细胞肺癌治疗的一个难点就是患者在初始治疗后,很快就出现复发,所以其二线治疗也较为重要,那您能和我们谈谈小细胞肺癌的二线治疗吗? 胡洁教授:在二线治疗中,我们需要综合患者复发的时间、一线治疗药物和疗效等因素来选择治疗方案。大于6个月复发的患者,可以考虑沿用一线治疗方案;3-6个月之内复发的病人,进行标准的二线化疗;小于3个月复发的化疗耐药患者,我们会推荐其进入相关的临床研究,若是实在没有临床研究,患者就只能进入标准的二线化疗。目前来说,无论是西方国家还是中国,托泊替康都还是二线化疗的标准选择。对于其他药物是否可以挑战托泊替康标准二线治疗的地位,我们也做了相关的研究。
(1)一项卡巴他赛与托泊替康随机对照治疗复发小细胞肺癌的研究结果显示,卡巴他赛疗效劣于托泊替康[7]。
(2)三药联合方案疗效优于托泊替康组,但是3/4级毒性也同时增高很多。三药的治疗模式是否可作为二线的治疗方法,暂时还有待探讨。
(3)探索托泊替康治疗策略的改良,周疗方案提高患者治疗耐受性,保证患者完成足够的剂量和疗程。
从新药探索,三药联合方案到给药方式改良等方面综合来看,目前托泊替康的二线标准治疗地位仍不可撼动。 肿瘤资讯:在今年的ASCO会议上,PD-1与PD-L1的抑制剂在非小细胞肺癌中的治疗非常火热,您谈谈它们在小细胞肺癌治疗中的应用前景吗? 胡洁教授:目前来说,免疫治疗(包括免疫节点抑制剂等),不仅在肺癌领域,在所有肿瘤领域都处于新生代的火热阶段。过去10年是靶向治疗的时代,然而未来的研究方向和热点将可能是免疫治疗。在黑色素瘤和非小细胞肺癌领域中,其免疫治疗已取得了非常显著的进步,今年也有两个PD-1的抑制剂在非小细胞肺癌里获得了FDA的审批。PD-1抑制剂及目前还未上市的PD-L1抑制剂都在进行非常广泛的深入研究,所以在小细胞肺癌中应用必然也是大家非常关注的研究热点之一。
目前来说,比较成熟的药物是pembrolizumab和Nivolumab。keynote-028和CheckMate-032临床研究均提示对复发的SCLC患者有显著的持久性缓解,为免疫治疗SCLC提供了新的证据。
一项Ⅰ期的临床研究显示基因改变负荷大的患者对免疫治疗的疗效反应会更好。小细胞肺癌与鳞癌相类似,基因改变较为丰富,这提示免疫节点抑制剂在小细胞肺癌中可能同样比较有应用前景。然而,在小细胞肺癌的免疫治疗中,我们还有许多问题需要解决,例如是否需要在小细胞肺癌中探寻分子标志物,怎样的分子标志物才是合适的,PD-L1的表达染色是否可作为使用PD-1,PD-L1抑制剂的疗效预测标志物,治疗的持续时间,与其他治疗方式和药物的最佳联合等。 总之,SCLC治疗的未来之路必将是一条艰难坎坷的探索之路,但我们仍然坚信终会有拨云见日那一刻。 主要参考文献:
( |
|