痛风发病机制及药物治疗研究现状及展望

上期我们分享了川北医学院附属医院周京国教授关于痛风对人体带来的多系统损害的笔谈，今天我们继续来学习川北医学院附属医院青玉风副教授关于痛风这类疾病发病机制和药物治疗展望的最新研究。

痛风是嘌呤代谢紊乱和( 或) 尿酸排泄减少而致血尿酸水平升高，尿酸盐( monosodium urate，MSU) 晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征，主要表现为反复发作性关节红、肿、热、痛与功能障碍，甚至关节畸形、肾石病及尿酸性肾病［1］。流行病学资料显示痛风的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势［2］。原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病等疾病密切相关，严重危害人类健康［1］，故对痛风发病机制的研究以及开发有效的预防与治疗药物尤其重要。

一、痛风的分类、分期及发病机制

血尿酸由嘌呤核苷酸代谢而来，并主要通过肾脏排泄以维持动态平衡( 图1) ，尿酸生成增多和( 或) 尿酸排泄障碍均可能导致高尿酸血症，高尿酸血症是痛风发生的生化基础。根据高尿酸血症的原因将痛风分为原发性和继发性两大类。因血液病如高白细胞白血病、淋巴瘤、溶血性贫血，恶性肿瘤放化疗后，慢性肾脏疾病( 因肾小管分泌尿酸减少) ，药物等因素导致的继发性血尿酸增高，从而导致痛风发作称为继发性痛风; 因酶缺陷或原因不明的高尿酸血症而导致的痛风发作称为原发性痛风。临床上原发性痛风分为四期，即无症状期、急性关节炎期、痛风石及慢性关节炎期与慢性痛风性肾病期。无症状期仅表现为血尿酸增高，其中不足10%为尿酸生成增多所致，原因多为黄嘌呤氧化酶( XOD) 缺陷; 90% 以上为尿酸排泄减少所致。尿酸的排泄70%通过肾脏， 30%通过消化道、皮肤及呼吸道，而肾脏尿酸排泄障碍是原发性高尿酸血症的主要原因［3］。肾脏对MSU 的排泄经过了肾小球的滤过、分泌前的重吸收、肾小管的主动分泌以及分泌后重吸收四个过程［3］，其中任何一个环节出现问题均可能影响尿酸的排泄。由于尿酸带负电荷，不能自由通过细胞膜脂质双层，因此肾小管对尿酸的排泄依赖于离子通道。尿酸盐转运蛋白在肾脏对尿酸的重吸收、分泌过程中发挥重要作用。研究发现编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12 的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关［4］。血尿酸过饱和后析出MSU 晶体并沉积于关节及软组织，诱导白细胞趋化聚集，并作为一种内源性危险信号被模式识别受体( 如Toll 样及NOD 样受体) 识别，激活下游的免疫炎症信号通路，最终导致痛风急性炎症发作［5］。MSU 诱导关节组织巨噬细胞分泌产生IL-1β， IL-1β 诱导其他巨噬细胞释放TNF-α、IL-6等炎性介质产生炎症反应［5-6］。本课题组及国外实验室研究已证实TLR4-NF-κB-IL1β、NLRP3 炎性体、IL1β-IL-1R 信号通路在痛风炎症与免疫调节中发挥重要作用( 图2) ［5-8］。MSU 晶体反复沉积于关节及周围软组织、炎症反复多次发作，最终导致痛风石形成及慢性关节炎; MSU 晶体沉积于肾脏造成痛风性肾病，甚至发生肾功能不全。

二、痛风治疗的药物应用

对于痛风的治疗，除了调节饮食、控制总热量摄入、限制高嘌呤饮食、尽量控制饮用啤酒、运动及降低体重［9］、多饮水以增加尿酸排泄、尽量避免使用可能使血尿酸升高的药物等一般性治疗外，更要注重分期而治、个体化治疗。目前发现能够使血尿酸升高的药物包括噻嗪类利尿剂、吡嗪酰胺、环孢素、烟酸、他克莫司、尼古丁林、小剂量阿司匹林［10］。痛风的治疗方案及具体用药根据疾病处于不同的阶段及是否合并其他代谢性疾病而定，在急性期以抗炎镇痛、缓解症状为主，在发作间歇期和慢性期则以控制血尿酸水平、预防反复发作为主，治疗合并其他代谢性疾病应选择不影响尿酸排泄甚至有利于排泄的药物，同时需注意药物之间的相互影响。

( 一) 针对痛风急性发作期的药物

此阶段的治疗目标为迅速缓解症状，减轻患者痛苦，故以抗炎镇痛为主，因急性期患者尿酸排泄增多，故需辅以碱化尿液治疗。传统有效的抗炎镇痛药物包括非甾体消炎药( NSAIDs) 、糖皮质激素和秋水仙碱［11-13］，其主要是非选择性抑制中性粒细胞趋化的痛风急性炎症［14］。新一代控制痛风性关节炎急性发作的药物有选择性环氧化酶2( COX2) 抑制剂和IL-1 拮抗剂。

1. 秋水仙碱: 是从秋水仙球茎中提出的一种生物碱。其可与微管蛋白结合形成二聚体，阻止有丝分裂纺锤体的形成，同时影响胞内细胞器移动和物质转运，阻止趋化因子的释放，使多形核白细胞的游动、趋化、黏附及吞噬活动降低。此外，秋水仙碱还能抑制酪氨酸的磷酸化和白三烯LTB4 的产生，从而达到消炎止痛的目的［15］。Martinon 等［5］最近研究发现秋水仙碱在一个较高浓度范围内能够抑制巨噬细胞NLRP3 炎性体活化，从而抑制IL-1β 的生成及释放，最终减轻MSU 诱导的急性炎症反应。

秋水仙碱曾被列为治疗痛风性关节炎急性发作的首选药物。由于其治疗剂量与中毒剂量十分相近，容易发生中毒，且不良反应多，有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝细胞坏死及神经系统毒性、精子减少、脱发及伸舌样白痴等，减少临床用量后不良反应明显减少，故近年来已不再主张大剂量用于临床，欧洲抗风湿病联盟( EULAR) 的推荐剂量为0. 5 mg /次，每天3 次［16］。一项随机对照临床试验( RCT) 研究发现小剂量秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎可取得与大剂量相当的疗效，而且耐受性更好［17］。秋水仙碱禁用于骨髓功能低下、肝或肾功能不全者及需要用他汀类药物的患者，其与他汀类药物联用可能会导致横纹肌溶解症［18］。

2. NSAIDs: 不同种类的NSAIDs 有相同的作用机制。它们都是通过抑制COX 的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素( PGI1) 、前列腺素E1、E2 ( PGE1、PGE2) 和血栓素A2［19］。NSAIDs 抑制PGE 的合成后，除了有解热镇痛和抗炎作用外，同时还会出现胃肠道及肾脏相应的不良反应。

治疗痛风性关节炎传统的NSAIDs 主要有双氯芬酸钠、吲哚美辛、舒林酸等，疗效肯定。但它们能引起胃肠道出血穿孔、肾脏损伤等不良反应。新一代的NSAIDs 主要是选择性抑制COX2，可减少由于COX1 受到抑制而引起的胃肠道不良反应。目前，选择性COX2 抑制剂包括美洛昔康、塞来昔布( 西乐葆) 、依托考昔( 安康信) 等［20］。Rubin 等研究［21］发现依托考昔治疗急性痛风性关节炎疗效优于吲哚美辛，且安全性及耐受性好。

NSAIDs 禁用于活动性胃溃疡或近期胃出血、过敏、肾功能不全、严重高血压和充血性心力衰竭、严重肝功能不全及白细胞减少。

3. 糖皮质激素: 对不能耐受NSAIDs 和秋水仙碱或NSAIDs和秋水仙碱治疗无效或NSAIDs 和秋水仙碱禁忌者可选用糖皮质激素［11］。常用的糖皮质激素为醋酸泼尼松，用量为30 ～35 mg，晨间顿服，持续3 ～ 5 d。当病变局限于单个关节时，可局部关节腔内注射醋酸可的松［19］。该药起效迅速，但停药后容易复发，长期使用容易导致消化道溃疡、感染、骨质疏松等。Raso等［22］对295 例男性痛风患者的研究发现长期服用糖皮质激素( 泼尼松15 mg /d 或以上连用3 个月以上) 的患者痛风石发生风险增高5 倍，且使用糖皮质激素与高血压、血清肌酐升高、慢性肾病和血脂异常有关，故建议痛风患者不宜长期用激素。

4. IL-1 抑制剂: 是一类控制痛风性关节炎急性发作的生物制剂。目前IL-1 拮抗剂包括Anakinra、Rilonacept 和Canakinumab三种。Anakinra 是一种由Amgen 公司开发的重组IL-1 受体拮抗剂，So 等［23］发现用Anakinra 治疗10 例难治性痛风性关节炎患者可得到肯定的疗效，且未观察到不良反应事件的发生，提示Anakinra 对慢性难治性痛风的疗效佳，可抑制疼痛和炎症。Rilonacept 是由美国Regeneron 公司开发、并于2008 年被FDA 批准上市的一种可溶性IL-1 受体融合蛋白。Terkeltaub 等［24］研究发现Rilonacept 可明显降低难治性痛风患者的VAS 疼痛评分和CRP 水平，并可预防慢性痛风急性发作［25］。Canakinumab 是由Novartis 公司开发的一种人源化IL-1β 单抗ACZ885。一项多中心随机双盲对照临床试验研究发现，Canakinumab 对控制NSAIDs 和( 或) 秋水仙碱禁忌或无效的急性痛风性关节炎患者的症状明显优于曲安奈德，且预防反复发作的效果更佳［26］。Schlesinger 等［27］ 研究亦发现150 mg 的Canakinumab 能够较40 mg的曲安奈德更快缓解难治性痛风患者的关节疼痛与炎症。

( 二) 针对治疗痛风间隙期和慢性期的药物

此阶段的治疗目标为控制血尿酸、促进痛风石及肾脏尿酸盐结石溶解排泄、预防痛风急性炎症反复发作，对无痛风石的痛风患者血尿酸控制在6. 0 mg /dl 以下，有痛风石者血尿酸应保持在更低( 4. 0 mg /dl 以下) 以有利于痛风石溶解［28］。主要治疗手段包括予XOD 抑制剂以抑制尿酸生成、促尿酸排泄药物以促进肾脏对尿酸的排泄、尿酸氧化酶以促进尿酸降解( 图1) 。血尿酸的波动易诱发“二次痛风”，故降尿酸治疗的初期应给予NSAIDs 或小剂量秋水仙碱预防痛风炎症急性发作，同时辅以碳酸氢钠碱化尿液［29］。

1. 抑制尿酸生成药物: ( 1) 别嘌呤醇: 是治疗高尿酸血症常用的药物，作用机制为别嘌呤醇及其主要活性产物别嘌呤二醇通过抑制嘌呤和嘧啶代谢的酶而竞争性抑制XOD，抑制尿酸生成［30］，其不良反应包括发热、过敏反应、肝毒性等。美国FAD 推荐别嘌呤醇的用量为100 mg /d 逐渐加量到800 mg /d，直到血尿酸控制在目标值( 6. 0 mg /dl) 以下［28］。对上千例痛风患者的临床研究发现，总量300 mg /d 的别嘌呤醇仅能使不到40% 的痛风患者血尿酸降到6. 0 mg /dl 以下［31］。然而，当别嘌呤醇总量从300 mg /d 增加到600 mg /d，可让80% 患者血尿酸恢复正常［32］，提示别嘌呤醇的用量越大，降血尿酸效果越明显。研究发现大剂量别嘌呤醇容易出现超敏反应，尤其是HLA-B58 阳性的患者服用别嘌呤醇后容易出现Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮溶解坏死症［28］。尽管别嘌呤醇超敏反应的发生率仅为0. 1%，但发生超敏反应后其死亡率则高达20%，故临床医师不愿意加大别嘌呤醇用量。但也有研究发现大剂量别嘌呤醇治疗慢性痛风有效率达89%，未出现严重不良反应事件［33］。别嘌呤醇禁用于重度肝肾功能损害和过敏患者。

( 2) 非布索坦( Febuxostat) : 是新型的XOD 非嘌呤特异性抑制剂，与别嘌醇的作用机制不同，其通过占据进入酶活性部位的通道而阻止底物进入嘌呤氧化酶的蝶呤钼部位［34］。非布索坦主要在肝脏代谢，经肠道和尿排泄的量几乎相同［34］，对有肾脏疾病的患者安全性较高，其不良反应有肝功能异常、皮疹、恶心等［35］。Schumacher 等［36］用长达5 年的试验研究发现非布索坦可以让痛风患者血尿酸持续维持在6. 0 mg /dl 以下，大部分患者痛风石可以完全溶解，且痛风发作频率明显降低。有研究［37］显示不同程度肾功能不全的患者接受非布索坦80 mg /d 治疗7 d后血尿酸水平平均减少55% ～ 64%，患者对非布索坦耐受性好，表明非布索坦对有不同程度肾功能不全的高尿酸血症和痛风患者安全、有效。肾损害的痛风患者用非布索坦优于别嘌呤醇［35］。非布索坦禁用于重度肝损害、冠心病和心力衰竭患者。别嘌呤醇和非布索坦均不宜与硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和茶碱合用，否则容易引起中性粒细胞重度减少。

2． 促进尿酸排泄药物: 常见的促尿酸排泄药物有丙磺舒和苯溴马隆，其均通过抑制肾脏近端小管内皮细胞对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄的作用( 图2) 。因促尿酸排泄剂能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积及肾功能损害［38］，故应从小剂量开始缓慢增量，同时多饮水，碱化尿液，以利尿酸排出。Reinders 等［39］研究发现对别嘌呤醇无效的痛风患者，苯溴马隆的疗效明显优于丙磺舒，不良反应亦明显少于丙磺舒。另一项RCT 研究发现常规剂量( 100 mg /d) 的苯溴马隆疗效优于别嘌呤醇［32］。尿酸盐转运蛋白1 抑制剂RDEA-594 是第二代促尿酸排泄药，主要是通过抑制SLC2A9、SLC22A12 而抑制近曲小管对尿酸的重吸收，二期临床试验研究证实其疗效与别嘌呤醇相当、耐受性好及未发现严重不良事件［40］。丙磺舒与磺胺药、利福平、甲氨蝶呤、吲哚美辛、萘普生、青霉素和头孢类合用会增强其毒性作用。

3． 尿酸氧化酶( Uricase) : 为一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，人类缺乏尿酸氧化酶，而非人类的哺乳动物体内存在尿酸氧化酶，故正常男性和绝经期女性血尿酸浓度大约是正常小鼠的6 倍［40］。尿酸氧化酶能够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者，在过去10 年其已用于防治肿瘤溶解综合征［41］。目前，尿酸氧化酶包括非重组氧化酶及重组氧化酶两类。研究发现非重组尿酸氧化酶临床耐受性差，易诱发过敏反应，G-6PD 缺乏的患者发生溶血和高铁血红蛋白血症［42］。普瑞凯希( Pegloticase) 是一种高聚合的重组尿酸氧化酶，于2010 年由美国FDA 批准上市。多项二期或三期临床试验研究发现静脉用普瑞凯希对大部分难治性痛风疗效肯定，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，长期用药安全且疗效好［42-43］。普瑞凯希可能的不良反应有输液反应、发热、贫血、过敏、胃肠不适、非心源性胸痛或肌肉痉挛。

4． 针对合并症的治疗药物: 氯沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂， 50 mg /次，每日1 次，可通过抑制近曲小管对尿酸的重吸收而达到促进尿酸排泄作用，不会增加尿路结晶，轻中度的肾功能损害不用调整剂量，故可作为痛风合并高血压降压药物的首选［44］。非洛贝特是一种以降低甘油三酯为主的降脂药，其独特的化学结构有利于尿酸排泄，有研究发现200 mg /d，治疗3 周;160 mg /d，治疗2 个月可分别降低血尿酸19% 和23%［45］。阿托伐他汀是以降低胆固醇为主的降脂药，Milionis 等［46］研究发现其可以显著降低血尿酸水平。故对于痛风合并高脂血症患者选用非洛贝特或阿伐他汀类降脂药，可达到“一箭双雕”的功效。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类( 第二代罗格列酮和吡格列酮) 可激活核内过氧化物酶体增殖物激活受体γ，改善胰岛素抵抗，有较强抗炎作用［47］，研究发现其能降低血尿酸［48］，且不受肾功能影响。故对痛风合并糖尿病者可选用胰岛素增敏剂以同时有利于血糖、血尿酸及痛风炎症的控制。由于罗格列酮的心脏病爆发风险明显增加，在欧美已经撤市。

( 三) 中药

目前国内有大量关于中药治疗痛风有效的报道。袁红宇等［49］对25 个随机对照试验纳入1750 例痛风患者进行Meta 分析得出中药治疗痛风有较好的疗效及较低的不良反应发生率的结论。Qiu 等［50］研究证实加味四妙散可显著改善痛风患者急性关节炎症状，同时可降血尿酸及CRP。陈光亮等［51］研究发现加味四妙汤灌胃可显著降低MSU 诱发的Wistar 大鼠的急性关节炎症反应，显著降低TNF-α、IL-1β、PGE2 水平。Wang 等［52］研究发现三妙丸可通过抑制鼠肝脏XOD 及肾脏尿酸盐转运体来降低高尿酸模型鼠的血尿酸。Hu 等［53］研究发现四妙散可通过调整肾脏尿酸盐转运蛋白来促进高尿酸模型鼠尿酸的排泄并保护肾脏。以上研究提示中医药治疗痛风可能同时具备抗炎及控制血尿酸的多靶点效应。有待临床多中心大样本研究以筛选出疗效佳耐受性好的中药复方制剂。

三、展望

随着对痛风发病分子机制的不断深入研究，研究者逐渐认识到尿酸盐转运体基因多态性及免疫炎症信号通路( TLRs-NF-κB-IL1β、NLRP3 炎性体、IL1β-IL-1R) 在原发性痛风发病过程中发挥重要作用，故针对尿酸盐转运蛋白及炎症信号通路的靶点药物RDEA-594 及IL-1 拮抗剂等应运而生，然而这些药物价格昂贵、不良反应大，尤其是联合应用进一步增大毒性和不良反应; 中药价格优良、毒性和不良反应小、往往有多靶点效应，笔者认为开发多层次、多靶点的中药复方制剂( 图1，2) 对痛风尤其是难治性痛风的治疗有深远意义。

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转 中华临床医师杂志2012年5月第6卷第10期