神经综述：家族性皮质肌阵挛性震颤伴癫痫的研究进展

springer009 2016-01-14

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家族性皮质肌阵挛性震颤伴癫痫(FCMTE，familial cortical myoclonic tremor with epilepsy)是一种成年起病的以皮质震颤、肌阵挛和癫痫为核心症状的高外显率常染色体显性遗传病，无神经系统退行性变，抗癫痫药可有效控制症状。电生理检查可见巨大皮质诱发电位、增强C反射、抽动锁定逆平均技术(JLA)可见震颤相关的皮质电活动。本病在世界范围内均有报道，但尚未被国际抗癫痫联盟列入癫痫综合征分类。日本最先报道本病，命名为FEME(familial essential myoclonus and epilepsy)，荷兰学者回顾报道了该病家系的临床和电生理特点，统一命名为FCMTE，但其发病机制和致病基因仍在探索当中。我们搜集了Pubmed和万方数据库的相关文献，对本病的研究进展进行总结。

一、临床特征

本病发病年龄为4-60岁，多集中在20-40岁，核心症状为皮质震颤、肌阵挛、癫痫，常以皮质震颤和肌阵挛为首发症状(88％)。癫痫的发生率家系间差异很大(5％-88％)，平均为57％，在震颤和肌阵挛出现后1-30年内发生，多集中在前1-5年。

多数患者伴有不同程度的肌阵挛，主要见于双上肢，头面部可受累，很少累及躯干。多数症状较轻，也有频发全身肌阵挛和负性肌阵挛的报道。

皮质震颤为本病特征表现，其本质为一种节律性皮质肌阵挛，表现为手指或肢端节律性颤动，运动或维持姿势时可诱发或加重，静息时也可出现，睡眠时消失。主要累及四肢远端，双上肢显著。

全面强直阵挛为主要的癫痫发作形式，无失神发作。发作前可有震颤和肌阵挛的加重，或由肌阵挛继发全面强直阵挛，光刺激可诱发。多数患者一生中仅发生1-4次，频繁发作及癫痫持续状态也有报道。通常有部分性癫痫患者震颤和肌阵挛症状更严重，病情进展快，更易出现认知损害。婴幼儿期热性惊厥史也有报道。

较少见的伴随症状包括认知障碍、偏头痛。此外可合并精神情感障碍、锥体外系症状。还有先天性夜盲、精神发育迟滞的报道。

二、电生理特点

该病的电生理主要特点为脑电图上广泛的异常电活动(79％)、巨大的体感诱发电位(80％)和静息状态下增强的C反射(84％)、JLA记录到在震颤之前的皮质电位(90％)和光阵发反应(50％)。

间期脑电图可以正常，可有散在慢波，异常表现主要为散在痫样放电。局灶性放电也较常见，多见于额叶、顶叶、颞叶。光阵发反应也较常见，光肌源性反应也有报道。

肌电图震颤分析示震颤为主动肌和拮抗肌同步或非同步放电，频率8-16Hz，爆发时程10-50ms。同步脑电记录，一般记录不到震颤相关的皮质电位，但抽动锁定逆平均技术可在运动前20-40ms在对侧皮质中央区记录到正负双相电位，说明震颤来源于皮质。

体感诱发电位N20的潜伏期和波幅正常，P25-N33复合电位波幅巨大。静息状态下呈现增强的C反射。

经颅磁刺激结果示运动阈值下降、静息期缩短、皮质内抑制减弱，均表明皮质兴奋性增高，皮质内抑制减弱。

三、遗传与基因

本病存在遗传和表现型的异质性，致病基因不同的各家系临床症状不尽相同。根据基因定位可分为4种亚型。

1. FCMTE1：定位于8q23.3-24.13，主要见于日本家系，发病年龄20-30岁，症状轻，无高级皮质损害和锥体外系损害。抗癫痫药物反应好，病程进展较慢，但长期随访也可观察到震颤和皮质兴奋性异常缓慢加重。脑电图多表现为弥漫阵发放电，局灶异常少见。8q22.3编码泛素相关蛋白的基因UBR5突变(p.Arg1907His)，改变了肽链保守区的结构和功能，可能是FCMTE1型的致病基因。

2. FCMTE2：定位于2p11.1-q12.2，意大利报道最多，发病年龄跨度较大(3-57岁)，有早发倾向(11-20岁发病)。临床表现不尽相同，一部分家系仅有经典的三联征表现，另外部分家系还有频繁发作的难治性部分性癫痫发作，伴精神发育迟滞和轻度认知下降。在1个伴认知损害、步态障碍和光敏感的家系中发现位于2q21.3上的ACMSD基因突变(p.Trp26Stop)。ACMSD是色氨酸代谢旁路中的催化酶，提示色氨酸代谢异常参与疾病发生。在伴部分性癫痫和精神发育迟滞的家系中发现位于2p11.1上的ADRA2B基因编码区核苷酸的插入和缺失，该肾上腺素能受体亚型与G蛋白偶联激酶作用位点的氨基酸序列发生改变，致使ADRA2B过度活化从而导致癫痫发生。

3. FCMTE3：定位于5p15.31-p15.1，见于法国和中国家系，发病年龄偏晚，在30岁左右，有部分性癫痫，多数由视觉刺激诱发或有视觉先兆，对抗癫痫药反应好。这一亚型特点是合并锥体外系和额顶叶皮质症状，如步态障碍、帕金森综合征，行为异常、Logopenic失语也有报道。对视觉刺激、感觉刺激敏感，容易加重震颤并诱发癫痫。功能影像检查可见额顶叶、中脑萎缩伴代谢减低。此型致病基因尚未被发现。

4. FCMTE4：定位于3q26.31-3q28，目前仅报道了1个泰国家系，临床表现类似FCMTE1型，无致病基因报道。

遗传早现在各家系中均有报道，未发现三核苷酸序列异常重复扩增，也未发现基因拷贝数变异。