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乳腺癌患者生育问题那些事 武彪 廖辉 江西省南昌大学第一附属医院乳腺外科 摘要：乳腺癌作为威胁女性健康的最常见的恶性肿瘤之一，发病率越来越高，患病人群越来越年轻化。大约有2%的患者年龄在20至34岁之间，11%的患者年龄在35至44岁之间[1]。受益于诊疗水平的进步，尽管乳腺癌发病率高，乳腺癌患者的生存时限却不断延长，乳腺癌患者的生育问题也越来越得到医护人员及患者的重视。因辅助治疗可对患者的生育功能产生负面影响，乳腺癌患者妊娠的安全性一直以来都有所争议。这些负面影响是否会对胎儿的存活及健康状况产生不利影响，雌激素受体阳性患者怀孕期间需停止雌激素抗击拮抗剂的使用，是否会对乳腺癌患者的生存产生负面作用，妊娠是否会增加乳腺癌的复发概率；这些问题目前尚无统一定论，本文就对这些问题的研究进展作一综述。 1辅助治疗对生育功能的影响 1.1.化疗对生育功能的影响 分裂再生活跃的组织细胞对细胞毒类药物较敏感，卵巢一直处于周期性再生状态，因此容易受化疗药物损害。化疗对卵巢功能的影响与患者年龄、化疗药物种类、方案、剂量有关。环磷酰胺对卵巢功能的损害最大，有研究显示应用环磷酰胺48小时后卵泡数量将减少90%，应用标准化疗方案12-16周卵巢功能将减退到10年后的状态[2]。蒽环类及紫杉醇类药物对卵巢功能也有显著损害，国外报道化疗后卵巢早衰概率以蒽环类药物为基础的为29-93%，紫衫类加蒽环类为17-93%[3]。一项针对亚洲人涉及368的调查研究显示，接受化疗的患者中有83.6%的患者发生卵巢早衰；年龄大于40岁者占多数，61例发生卵巢早衰的患者中有28例随后恢复月经[4]。化疗对卵巢的损害程度受患者自身卵泡储存量影响，年轻患者卵泡储存量大，一般不容易发生永久性闭经，Fomier等对166例年龄小于40岁的患者进行随访发现，长期闭经的概率在15%左右[5]。因此对于诊断为乳腺癌时尚未生育的年轻患者，应告知患者化疗可能导致不孕，需进行卵泡储备量评估，若发生卵巢早衰的概率较高可考虑通过其他措施妊娠，如卵母细胞的冷冻保存、胚胎的冷冻保存、卵巢组织的冷冻保存、化疗期间使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）等[6]。 1.2.内分泌治疗对生育的影响 乳腺癌患者中雌激素受体阳性患者占大多数，多数患者后期需要接受内分泌治疗，绝经前患者需要至少口服5年他莫昔芬治疗。他莫昔芬会抑制排卵，引起月经失调，甚至可能增加子宫内膜癌的发病率；但也有学者认为，他莫昔芬不一定会导致闭经，因为这可能是之前接受化疗的后续影响。他莫昔芬导致闭经一直以来都有所争议[7]，多数学者认为他莫昔芬对卵巢功能损害较小，但他莫昔芬可能导致胎儿畸形，因此接受他莫昔芬治疗的患者妊娠前需停用他莫昔芬。 1.3.放疗对生育功能的影响 对于侵犯胸大肌筋膜、腋窝淋巴结转移或保乳术患者需进行术后放疗，目前乳腺癌放疗局限于胸部照射，但少量射线可通过肌肉及血液到达盆腔。50GY的胸部照射量中可有2.1-7.6cGY的量到达盆腔，远少于能引起卵巢功能衰竭的射线剂量（20GY以上）[8]。因此，放疗对生育是安全的，但放疗可能对胎儿健康不利，放疗期间应避免怀孕。 2 生育对乳腺癌患者生存的影响 对于雌激素受体阳性者居多的乳腺癌患者，妊娠过程中造成的患者体内高激素水平是否会对患者预后造成不利影响，这个问题一直以来备受国内外学者争议。有许多学者对此问题展开了一系列回顾性调查，得出的结果不一致。先前的研究认为生育对乳腺癌患者生存不理，但样本数较少。2010年verkooijen等对492例治疗后怀孕和8529例治疗后未生育的乳腺癌患者进行随访发现，平均随访时间是14.3年，总死亡率在16.8%，较治疗后未行妊娠的患者的总死亡率（40.7%）明显降低[9]。另一篇对14个有关乳腺癌治疗后妊娠患者预后的病例对照研究的meta分析的出了类似结果[10]。有学者认为造成这种结果的可能原因是“健康母亲效应”。健康母亲效应即是早期预后好的患者接受妊娠的机会更大，而晚期预后差的患者化疗剂量及疗程均较高，这对生育功能不利，且受到自身疾病影响，治疗后妊娠的期望也不高。为了尽可能消除这一偏倚，valachis等对20篇有关文献进行筛选，排除其中存在较明显健康母性效应的11篇，最终纳入的观察样本数为1097及对照样本数为14224，得出的结论是乳腺癌患者治疗后妊娠并不会对患者的生存产生不利影响[11]。由于该研究仍没有绝对排除健康母亲效应，且是回顾性调查，缺乏前瞻性研究，因此对于乳腺癌患者治疗后妊娠可改善生存这一观点应保持谨慎的态度。Azim等在对333例治疗后怀孕的乳腺癌患者进行随访的同时，根据雌激素受体是否阳性将患者分为两组分别统计，发现无论雌激素受体是否为阳性，生育都不会对患者产生不利影响，这也间接说明妊娠对乳腺癌预后并无改善作用[12]。近年来BRCK基因成为了乳腺癌治疗领域的热门话题，对于携带BRCA基因患者可能存在终生带病的情况，目前还没有证据证明生育是否会对这类患者的生存造成不利影响，Valentini等对53例治疗后妊娠的BRCA1和BRCA2基因携带患者进行平均10.2年的随访发现，生育不会对她们的生存造成不利影响[13]。 3乳腺癌患者治疗后生育对胎儿的影响 大部分乳腺癌患者需要接受术后放化疗及内分泌治疗，出于对这些治疗是否将对胎儿的健康产生负面影响的担心，不少年轻乳腺癌患者对生育持畏惧心理。理论上放化疗均可能导致染色体突变，从而增加胎儿的先天畸形的概率，然而，deBree, E等对6篇相关文献进行荟萃分析发现这些辅助治疗并没有增加胎儿的畸形概率[14]，原因可能是原始卵母细胞可逃避化疗药物等的损害，并在治疗后更新发育为成熟卵母细胞。有研究表明，甚至在孕中晚期接受化疗也不会增加胎儿的畸形概率[15]。de Bree, E等还发现，6篇文献中4篇没有提到乳腺癌患者生育过程中围产期的并发症更多，但有2篇提示乳腺癌患者围产期可能出现流产，早产等并发症，并且胎儿出生时的体重相对较轻[14]。 4.妊娠时机的选择 如何选择一个对患者及胎儿都适宜的时间来进行妊娠是临床医生及患者都关注的问题。出于患者的安全性角度而言，多数学者认为应避开乳腺癌复发的高峰期，即确诊后2-3年后行妊娠。Mueller,B A等认为乳腺癌患者在确诊后3月内怀孕将显著增加死亡的相对危险度，而在确诊后10月后进行妊娠活动出现死亡事件的相对危险度将降低到正常值以下[16]。Ives, A等通过研究发现，年轻乳腺癌患者在完成治疗后6月进行妊娠活动不减少患者的生存时间[17]。但对于激素受体阳性患者，因生育期间需暂停他莫昔芬的使用，可能对生存造成影响，所以应在结束内分泌治疗后再进行妊娠活动。出于对胎儿安全性考虑，妊娠也应当在治疗结束后6月后进行，此时化疗药物在体内基本代谢完全[18]。 5.总结 就现有证据而言，乳腺癌患者进行妊娠活动并不会减少生存时间，且有可能对预后有利，但应选择适当的时机。因目前的研究都是针对于早、中期的乳腺癌患者的回顾性分析，对于晚期或者复发转移的那部分患者而言，没有数据证明生育对她们的预后是否有利还是不利。因此对此部分患者的生育问题应保持谨慎的态度。
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武彪，男，主任医师，教授，硕士生导师，1986年毕业于江西医学院 现任江西省南昌大学第一附属医院普外科副主任， 学术任职： 中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专业委员会委员 中国医药教育协会乳腺疾病委员会委员 江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 江西省中西医结合学会乳腺疾病专业委员会副主任委员； 中华人民共和国卫生部内镜专业技术考评委员会常务理事； 中华消化学会内镜外科学组委员； 中华医学会外科分会疝和腹壁外科学组委员； 中国医师协会外科医师分会疝和腹壁外科医师委员会委员； 江西省医学会外科专业委员会疝和腹壁外科学组组长； 江西省中西医结合学会普外专业委员会常务委员； 江西省医学会外科专业委员会委员； 江西省解剖学会常务理事； 江西省抗癌协会理事会理事。
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