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【热点文章】黄从新:左心耳封堵预防心房颤动患者血栓栓塞——进展与展望

2016-01-20  曹娥江

  血栓栓塞是心房颤动(房颤)最严重的并发症之一。长期以来,口服抗凝药物一直是房颤患者预防血栓栓塞的主要方法。然而,口服抗凝药物的诸多弊端导致真实世界中房颤患者规范化抗凝治疗严重不足。左心耳是房颤患者发生血栓栓塞事件的重要起源部位,近年来左心耳封堵术已成为房 颤患者预防血栓栓塞的新方法,本文就相关内容做一综述。


一、心房颤动与血栓栓塞

  房颤是临床上最常见的持续性心律失常,普通人群中房颤发病率为0.5%~1.3%,随着年龄增长,其发病率逐渐升高,50岁以上人群,年龄每增加10岁,房颤发病率约增加1倍,80岁以上人群房颤发病率高达10%。据保守估计,我国目前房颤患者数量超过800万。房颤最主要的危害之一是促进血栓形成,导致脑卒中、外周血管栓塞等并发症,增加致残率和致死率。脑卒中为房颤最常见、危害最大的并发症,世界范围内每年约有1 500万人罹患脑卒中,其中20%一25%归因于房颤。房颤导致脑卒中的风险随年龄增加而增加:50~59岁的房颤患者脑卒中风险为1.5%,而80~89岁的房颤患者脑卒中风险则高达23.5%[1]。与其他病因导致的脑卒中相比,房颤所致的脑卒中致残率和致死率更高,患者住院时间更长,且更易复发脑卒中。


二、抗凝药物预防血栓栓塞的现状 

  一直以来,口服抗凝药物是预防房颤患者发生血管栓塞事件的主要方法。华法林为最常用的口服抗凝药物。研究证实,房颤患者接受规范化的华法林抗凝治疗可降低约60%的脑卒中风险。然而,华法林存在治疗窗窄、剂量个体差异大、需定期监测凝血功能、与食物和其他药物易发生相互作用等诸多弊端,导致临床实践中患者的依从性差,规范化抗凝治疗严重不足。流行病学调查显示,普通房颤患者人群不足2%接受华法林抗凝治疗,住院房颤患者不足7%接受华法林抗凝。国外的临床研究表明,由于担心重要器官出血风险,60一69岁的房颤患者中服用华法林预防血栓栓塞的比例仅为57%,而80~89岁的房颤患者中不足1/3接受华法林抗凝治疗[2]。此外,存在抗凝治疗禁忌证的房颤患者也无法从药物抗凝治疗中受益。近年来新型抗凝药物如达比加群、阿哌沙班、利伐沙班逐步应用于临床,初步研究显示其有效性和安全性不劣于华法林,且无需定期监测凝血功能,但其在中国房颤患者中的有效剂量以及有效性和安全性尚缺乏循证医学证据,且价格昂贵,短期内难以迅速普及应用。此外,新型抗凝药物仍存在需长期使用、增加出血风险等不足。


三、左心耳封堵预防血栓栓塞的研究进展

  左心耳内存在丰富的肌小梁及梳状肌,血液易淤积于此。窦性心律时,左心耳因具有正常收缩和排空的能力,不 易形成血栓。房颤时左心耳的充盈和排空速度降低,导致血液在左心耳淤积,形成血栓的病理基础。研究提示,60%的风湿性心脏病房颤患者心脏性血栓来自左心耳,非瓣膜病房颤患者中90%以上血栓形成于左心耳[3]。因此,左心耳封 堵预防房颤患者血栓栓塞具有重要的理论依据。临床试验上使用较多的左心耳封堵装置主要有PLAATO(美国Ev3公司)、WATCHMAN(美国Atritech公司)和AMPLATZER Car-diac Plug(美国AGA公司)。 

  PLAATO封堵器以自动膨胀的镍钛记忆合金笼为骨架,表面覆盖可扩张的聚四氟乙烯膜,封堵器骨架上有数个锚状结构,有助于封堵器固定于左心耳开口处。PIAATO装置最早于2001年8月应用于临床,欧美多家中心使用PLAATO装置对华法林抗凝禁忌的脑卒中高危房颤患者行左心耳封堵。2009年Block等[4]报道了PLAATO封堵器植入术后随 访5年的1项试验结果,在纳入的“例患者中仅1例并发 症(心脏压塞)与植入手术直接相关,随访期间脑卒中/短暂 性脑缺血发生率为每年3.8%,低于CHADS:评分预测的年发生率6.6%。欧洲PLAATO研究入选180例房颤患者,其中162例患者封堵手术成功,6例患者出现心脏压塞,2例患 者死亡,随访期间脑卒中发生率仅为每年2.3%,显著低于预测的脑卒中发生率(每年6.6%),证实PLAATO系统预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性和安全性[5]。目前,PLAATO封堵器因为商业原因已经停产。

  WATCHMEN封堵器为自膨式镍钛合金结构,周围有固定倒钩,但心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖。由美国Mayo医学中心牵头,59个研究中心参与,共纳入美国和欧洲的707例患者的PROTECT-AF研究比较了口服华法林抗凝与WATCHMEN封堵器预防脑卒中的疗效和安全性,平均随访18个月,研究结果显示,WATCHMEN封堵器预防脑卒中的有效性不劣于长期华法林抗凝治疗,但封堵组不良事件发 生率较华法林组高[6]。PROTECT-AF后续注册研究(CAP)提示,随着术者手术经验的积累,植入WATCHMEN封堵器的安全性可得到明显提高[7]。PROTECT—AF试验随访延长至2.3年时进一步证实,左心耳“局部”干预预防脑卒中的 疗效仍不劣于华法林[8]。PROTECT—AF试验还发现,不论入选患者之前是否接受过华法林抗凝治疗,左心耳封堵均显著改善患者生活质量[9]。对于口服抗凝药物有禁忌或不能耐受抗凝药物的房颤患者,ASAP注册研究也显示植入WATCHMEN封堵器预防血栓栓塞是安全、有效的[10]。

  AMPLATZER Cardiac Plug封堵器为双碟样结构,由置于左心耳内的蝶形叶片和封堵左心耳口的蝶形帽组成。2011年,Park等[11]报道了欧洲地区应用AMPLATZER Car.diac Plug封堵器的试验结果,137例入选的非瓣膜性房颤患者中132例患者植入成功,10例患者发生严重并发症。2012 年,Lam等[12]研究显示,亚太地区20例植入AMPLATZERCardiac Plug封堵器的非瓣膜性房颤患者中,19例患者封堵成功,仅发生两例手术并发症:冠状动脉空气栓塞和食管损伤各1例;全部患者随访1个月时行经食管超声检查,证实左心耳封堵成功,且无封堵装置相关血栓形成;平均随访12.7个月期间未出现血栓栓塞事件或死亡事件。2013年,Urena等[13]随访20个月发现,对于口服抗凝药物禁忌、血栓栓塞高危的非瓣膜性房颤患者,使用AMPLATZER CardiacPlug封堵器显著降低血栓栓塞和出血事件,且随访6个月内无明显残余渗漏和器械相关血栓形成。

  基于左心耳封堵预防血栓栓塞的循证医学证据,2012年ESC房颤指南已推荐长期口服抗凝药物治疗存在禁忌伴血栓栓塞高危因素的非瓣膜性房颤患者可考虑采用左心耳封堵预防血栓栓塞(II b类推荐)[14]。2014年AHA/ACC/ HRS房颤指南虽未对左心耳封堵预防血栓栓塞给予明确推 荐意见,但全面回顾了左心耳封堵预防血栓栓塞的最新临床证据[15],说明左心耳封堵预防血栓栓塞已经引起了专家组的重视。


四、未来挑战

  左心耳封堵术问世十余年来,随着使用经验的积累和器械技术的改进,其安全性和有效性已得到初步证实。然而,左心耳封堵预防血栓栓塞作为一项新技术,仍面临着诸多挑战:①房颤患者血栓栓塞起源。流行病学资料显示,尽管心脏性脑卒中为缺血性脑卒中的常见类型,但仅约占缺血性脑卒中的20%。因此,理论上仅封堵左心耳尚不足以有效预防血栓栓塞事件的发生。此外,非瓣膜性房颤患者血栓的部位与潜在基础疾病有关,如未行抗凝治疗、左心室功能不良或有脑卒中病史的患者中,心房腔内形成血栓的概率较大[16],这部分患者行左心耳封堵预防血栓栓塞的效果可能较差。 ②左心耳封堵后渗漏。理想的封堵器和技术应完全封堵左心耳,但PROTECT-AF试验显示,左心耳封堵后约I/3的患者存在不同程度的左心耳渗漏现象[17]。尽管该研究提示左心耳渗漏现象不明显增加血栓栓塞风险,但文章指出,由于血栓栓塞事件发生率较低,需谨慎解读这一结论,未来仍需更多临床研究证实左心耳封堵后渗漏与血栓栓塞的关系。③封堵术后血栓形成和抗栓治疗。近年来,不断有研究报道左心耳封堵后封堵器相关的血栓形成,甚至在封堵器表面完全内皮化后,这可能会增加血栓栓塞事件[18]。此外,左心耳封堵术后需抗栓治疗,但选择何种抗栓药物、抗栓治疗持续 多长时间均缺乏共识。④新型抗凝药物。现有临床试验中同左心耳封堵作对比研究的抗凝药物均为华法林。然而,目前的临床证据提示新型抗凝药物优于华法林,非直接对比观察发现,左心耳封堵可能达不到不劣于新型抗凝药物的研究终点[19]。⑤长期有效性和安全性。目前左心耳封堵预防血栓栓塞的临床证据多来自单中心、非随机对照研究,随访时间较短,尚需更多大样本、前瞻性、多中心、随机对照的长期随访研究来进一步证实该技术的有效性和安全性。


参考文献(略)

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