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中华精神科杂志, 2015,48(03): 131-135. 精神分裂症是一种病因复杂，临床表现异质性的慢性致残性疾病，影响到全球约1％的人群。自从一个多世纪前精神分裂症作为一类疾病开始被描绘，揭示疾病病因病理和寻求有效治疗一直是精神科关注的热点问题。 60年前抗精神病药的问世，更加激发了人们对精神分裂症的研究热情，得益于研究技术和方法的进步，特别是近年来新型研究技术和手段用在精神分裂症研究中，在探索精神分裂症病因及病理机制、研发有效抗精神病药方面，有了很大进展[1]。 在我国，精神分裂症一直是重点防治的精神疾病，自2000年以后，一系列以精神分裂症为主的重性精神疾病防治的政策法规出台，政府加强基础设施建设和科学研究的经费支持，我国针对精神分裂症的病因机制研究、规范化诊疗、以及患者康复管理等方面，均有了飞速发展，而且来自于我国研究者的部分数据也为国际精神分裂症防治指南的修订提供了重要依据。 一、中国精神分裂症防治发展现况过去多年，以精神分裂症为代表的重性精神疾病一直是我国精神卫生服务机构主要防治的疾病。 1982年我国开展的12地区精神疾病流行病学调查，精神分裂症的终生患病率为5.69‰ （1985年发表），1994年进行的12年随访，上升为6.55‰（1998年发表），而且在15岁以上人口中，城市的精神分裂症患病率显著高于农村，前者为7.11‰，后者为4.26‰[2]。 2009年发表的来自于我国四省市的流行病学研究数据显示，各种精神障碍的月患病率为17.5%，精神病性障碍的月患病率为1.0%，其中24％的患者为中度或严重残疾，而精神分裂症是主要的致残原因；仅有8％的精神障碍患者曾经寻求专业帮助，5％的患者曾经进行过精神卫生专业诊疗[3]。 极高的未诊未治率，进一步加大了我国精神分裂症的疾病负担，以及严重肇事肇祸率，也给我国精神分裂症的综合防治提出了重大考验，目前我国迫切需要足够的和专业的精神卫生医疗服务。 建国初期以精神分裂症为主的重性精神疾病的防治模式是'以医院为中心扩大院外社区的防治工作'。工作主要致力于建立新的精神病医院，在专业人员和防治机构严重不足的情况下，工作重点放在对重性精神病患者的收容、管理和治疗上。 1993年世界银行和美国哈佛大学联合开展了《全球疾病负担研究》（global burden of disease）[4]，该研究首次以伤残调整生命年（disability adjusted life year）来评估疾病造成的社会整体负担，发现精神分裂症是全球范围内的高致残性疾病，并且到2020年将继续增加。这个数据对我国的防治策略产生了很大影响。 从2001年起，我国对重性精神疾病的防治目标修改为'改善重点精神疾病的医疗和康复服务，遏制精神疾病负担上升趋势，减少精神疾病致残'。 2004年12月，中央补助地方重性精神疾病管理治疗项目（简称'686'项目）启动[5]，目前该项目已经实施10年，逐渐改变了我国对重性精神疾病的服务模式，精神卫生服务团队和服务管理者在尊重患者的基础上，以患者为中心，并满足患者对服务的需求。 经过'686'项目的探索，2015年四部委联合出台的《中国精神卫生工作规划(2015—2010)》中，提出了精神疾病的防治目标为'早期发现、应治尽治、全程服务，提高救治、服务和管理水平，提高康复水平，减少精神疾病致残'。 2013年5月1日起在我国实施的《中华人民共和国精神卫生法》，标志着我国对精神分裂症的防治进入一个新纪元，既规范了服务提供者的实践活动，也保障了精神分裂症患者的自身权益。一系列政策法规的颁布极大地改善了精神卫生工作者的工作环境，也给我国的精神卫生专业人员提出了更新旧理念、学习新知识和新技术的严峻挑战。 二、中国精神分裂症病因学研究进展我国开展的病因及病理机制研究主要集中在遗传学研究、疾病高危因素和神经影像学研究领域。 1．遗传学研究进展： 目前认为精神分裂症是由遗传与环境相互作用所致的复杂性精神疾病。 近几年国际上几项全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）已经从700多个基因中筛查出近百个与精神分裂症可能关联的易患基因。美国精神疾病全基因组研究联盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC ）[6]汇总了来自19个国家60个研究所的遗传学数据，发现5种精神疾病，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症和注意缺陷多动障碍还共享着同样的致病基因（跨疾病易患基因）[3]。 目前认为精神分裂症的遗传风险可能包括多个常见微效应基因突变和少数宏效应罕见基因变异，罕见基因变异可能占20％的贡献。 自20世纪90年代开始，我国研究者和美国哈佛大学遗传研究所合作，开展了精神分裂症候选功能基因多态性研究，发现在中国汉族精神分裂症家系中，单胺氧化酶A(monoamine oxidase-A,MAO-A）基因的941G多态标记与精神分裂症连锁，MAO-A基因的941A或多巴胺D2受体基因启动子（dopamine D2 receptor promotor，DRD2P）基因的241A可能对精神分裂症的发病具有保护作用， MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G则可能提高个体对精神分裂症的易患性；且DRD2P基因、多巴胺D3受体基因Ser9Gly多态性、儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，Vall58Met）基因多态性和MAO-A候选基因可能均与精神分裂症的症状存在关联[7]。 这些结果支持了精神分裂症的多巴胺功能异常假说。随后在改进遗传学研究技术的基础上，陆续发现中国汉族精神分裂症相关的可能易患基因，包括：参与神经发育及可塑性调节的neuregulin 1 (NRG1）基因[单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms): rs3924999、rs2954041、SNP8NRG221533]、FZD3基因（参与Wnt信号转导的跨膜分泌Wnt蛋白受体基因）、Myosin Vb (MYO5B）基因、乳腺癌相关蛋白（BRAP）、位于染色体14q24.3-q31.1区域的neurexin-3 (NRXN3）基因、染色体6p21-p22.1区基因、参与突触囊泡蛋白识别的STON2基因、活化转录因子4 （ATF4）基因、铁转运蛋白（TF）基因、丝氨酸／苏氨酸激酶UNC-51-样激酶4 (ULK4）基因、编码突触后密度蛋白（PSD-95）的DLG4基因、位于7q35-36.1区域，编码细胞间信号传导的单跨膜蛋白基因CNTNAP2，以及位于15q11.2区域的FoxP2、TUBGCP5、CYFIP1、NIPA2和NIPA1基因等数十种，这些基因表达产物在功能上参与了调节机体的能量代谢或者免疫反应，如调节神经元的氧化磷酸化和突触可塑性、星形胶质细胞的免疫和谷氨酸代谢、少突胶质细胞的髓鞘形成等。 而CNTNAP2基因可能是中国人群中抑郁症和精神分裂症的跨疾病易患基因。目前来自我国的2项GWAS研究，进一步将中国汉族精神分裂症的易患基因集中于6p21-p22.1、8p12、11p11.2和1q24.2区域[8,9]。 这些发现让我国研究者非常兴奋，并且希望能够继续发现抗精神病药在我国精神分裂症患者中的遗传学靶点。同时我国精神分裂症遗传学研究也面临巨大挑战，如来自不同研究的结果可重复性差，甚至来自我国的2项大样本汉族精神分裂症患者的GWAS研究结果也不一致。正如国际上精神分裂症遗传学研究者所说，精神分裂症的遗传学研究，将是一个最后揭示的现实[10]。 2．高危因素研究进展： 近年来有研究者提出，精神分裂症可能是个体对社会环境因素的适应障碍[11]。虽然精神分裂症有较高的遗传度，但疾病的发生通常与多种环境因素相关，如起病于青少年后期或成年早期，在城市环境中成长、使用毒品或大麻、经受过早年创伤，特别是在胚胎发育期损伤或产伤的个体，具有更高的患病风险等。 四川大学华西医学院心理卫生研究所进行的精神分裂症神经发育危险因素研究显示，在母孕期和新生儿期的诸多不利因素中，高热惊厥和婴幼儿期严重躯体疾病可能对神经发育造成不利影响，并可进一步导致分裂样和分裂型特质和社会适应不良，从而使其罹患精神分裂症的易患性升高[12]。 另一项重要的研究来自于我国上海团队，该研究比较了安徽芜湖地区出生于'1959—1961大饥饿'年代之前、期间以及之后的个体，发现在'饥饿年代'，安徽的出生率（‰）明显降低，由1958年的28.28‰，降低到1959年的20.97‰、1960年的8.61‰和1961年的11.06‰；出生于'饥饿年代'的个体成年后罹患精神分裂症的风险显著升高，从1959年的0.84％增加到1960年的2.15％和1961年的1.81%；出生于1960年和1961年的个体，其死亡调整相对风险（mortality-adjusted relative risk）分别为2.30 (95% CI: 1.99~2.65）和1.93 (95%CI：1.68~2.23)；该研究证实母孕期营养不良可能会增加子代成年后罹患精神分裂症的风险[13,14]。 随后研究团队继续在动物模型中探索了高危因素致精神分裂症的生物学机制，研究者采用了一种母孕期营养不良的大鼠模型（RLP50 ），通过微阵列基因表达分析发现RLP50子代大鼠前额叶皮质神经递质和嗅觉相关的基因表达发生了改变，并且在海马基因表达的改变与突触功能和转录调节的异常改变显著相关，海马的甲基化也表现出明显异常变化，RLP50子代大鼠海马与认知损害相关的2个基因Mecp2和Slc2a1明显下调，Slc2a1基因过度甲基化；研究结果提示母孕期营养不良可能会改变出生后大脑的基因表达以及表观遗传学异常，继而损害个体的学习和记忆功能，导致个体罹患精神分裂症[15]。 3．脑影像学研究进展： 目前越来越多的研究结果显示精神分裂症是一种神经发育异常和神经退行性疾病。特别是近年来影像学研究技术在精神医学领域应用后，促进了对精神分裂症神经网络机制的研究。 我国有着丰富的临床资源优势，研究者对精神分裂症患者进行了大量的功能影像学研究。上海市精神卫生中心的研究团队关于精神分裂症患者静息及认知激活状态下的局部脑血流的研究结果显示，认知激活状态下，精神分裂症患者未出现对照组的额叶灌注升高现象，提示其存在潜在的额叶功能低下；同时他们发现阳性症状的严重程度与部分脑区的血流灌注相关。该结果对精神分裂症的边缘系统功能亢进和前额叶皮质功能低下多巴胺假说提供了支持性证据[16]。 近年来发展的弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术，通过分析各向异性了解大脑白质纤维束的结构和完整性，有助于理解精神分裂症的病理生理学机制。 有研究报道，我国精神分裂症患者存在多个脑区白质各向异性值显著减低，包括额叶、颞叶、海马、顶叶联合皮质区和顶叶等脑区以及胼胝体、内囊、前扣带回、勾束、弓状束、双侧小脑脚和丘脑放射等连接各个脑区的重要纤维束，比较一致的结果是额叶和颞叶白质的各向异性值显著降低[17]。 关于精神分裂症患者fMRI技术研究脑灰质体积改变的比较一致的结果是，相比于健康志愿者和慢性精神分裂症患者，首次发病精神分裂症患者脑灰质显著减少的共同脑区为前扣带回、左颞上回、左颞叶内侧、双侧额下回、海马、海马旁回和右额中回。慢性患者表现出灰质体积减少更显著，主要位于岛叶、丘脑、双侧额叶内侧、左额中回、右颞上回和右颞叶内侧[16]。 由于精神分裂症存在非常复杂和广泛的功能脑区之间交互作用的异常，在临床上表现出复杂的症状特征。近年来开始重视精神分裂症脑网络异常的研究。有研究显示，中央执行网络的功能与精神分裂症患者的工作记忆损害、记忆分配损害及执行功能损害有关，而默认网络的自我相关和社会认知功能可能参与了精神分裂症阳性症状的神经病理学机制。 并且在偏执型精神分裂症患者的fMRI研究中显示，默认网络内部功能连接异常增强，默认网络与任务正激活网络之间的负连接也普遍增强，说明精神分裂症患者存在异常的脑默认网络活动的协调和竞争模式，并且这种现象同时存在于精神分裂症患者及其一级亲属中，但是患者表现出的异常程度更严重[18]。 然而目前脑影像学研究在我国同样面临重要挑战，来自不同研究的结果可重复性差，而且脑影像学研究方法和技术不断完善和细化，如基于低频振幅BOLD信号的脑网络是否真实地反映了个体大脑生物水平的功能网络，目前还有很大争议。 三、临床治疗学研究进展我国抗精神病药的临床应用不足60年。经历了研究方法学的不断完善和新型抗精神病药的陆续上市。迄今为止，我国尚无治疗精神分裂症的原研药，主要是国际大型制药企业的进口原研药和国内制药企业的仿制药。 精神分裂症的临床治疗学一直是我国精神分裂症临床研究的重点内容，主要包括药物上市前的疗效和安全性评价研究、上市后的药物有效性研究、研究者发起的治疗学相关研究和国家科技部支持的研究项目。 上市前抗精神病药的疗效和安全性评价研究主要是由制药企业发起，目的是为获得国家食品药品安全管理局批准药物上市。研究方法从过去的小样本开放性研究，发展到目前的随机双盲对照研究，并且研究设计、实施和数据的分析总结逐步规范。 汇总研究结果显示，抗精神病药在我国精神分裂症患者中的总体疗效与西方人群相似。 20世纪70年代，北京大学精神卫生研究所与美国国立精神病研究院开展了双边合作研究，首次评价氟哌啶醇在中西方人群中的药代动力学差异。研究未发现中西方患者存在氟哌啶醇的代谢差异，氟哌啶醇的有效治疗剂量应小于20 mg/d，该研究为氟哌啶醇的合理使用提供了重要依据。 目前我国上市的抗精神病药包括第1代抗精神病药和第2代抗精神病药，第2代抗精神病药是一类药物作用机制、化学结构不同的化合物[19]。 根据我国2002、2006、 2012年3次全国精神药物处方方式调查结果显示，第1代药物的使用比例逐渐下降，第2代药物的使用频率逐渐增高，2012年使用频率超过1％的第1代药物包括氯丙嗪、舒必利、氟哌啶醇和奋乃静，使用频率超过10％的药物包括利培酮、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑和喹硫平，其他第2代药物包括氨磺必利、齐拉西酮和帕利哌酮。 尽管与第1代抗精神病药相比，第2代抗精神病药有较广泛的治疗症状谱，且锥体外系不良反应发生风险低，但是第2代抗精神病药在不良反应发生方面仍然存在着不足，并且对精神分裂症阴性症状和认知损害的疗效有限，给临床医生的治疗选择带来许多未知。 近年来在国家相关研究基金支持下，我国研究者开展的临床治疗学研究为抗精神病药的个体化治疗提供了重要依据。 来自于中南大学湘雅二医院赵靖平教授的系统研究评价了抗精神病药所致代谢综合征的发生风险、可能机制和干预策略，相比于齐拉西酮，奥氮平所致代谢综合征的风险更高，行为干预及二甲双胍治疗可以显著降低患者的体重增加，并且二甲双胍治疗可以恢复女性患者的月经周期、降低体重和改善胰岛素抵抗[20,21,22]。 该系列研究为临床医生预防和处理抗精神病药所致代谢综合征的预防和干预提供了重要依据，并且研究结果被引入美国精神病学协会精神分裂症防治指南中，作为该不良反应重要的干预策略之一。 四、未来的研究方向和趋势过去60多年的研究提供了海量证据支持精神分裂症是一种脑部疾病，甚至很多研究者和临床实践者热切盼望着能将近年来的神经科学或遗传学等关于疾病病因和病理的研究发现转化到疾病诊断分类和治疗选择判断过程中。 2013年，Weickert等[23]综述了精神分裂症生物标记物的相关研究，其结论是目前尚无精神分裂症的生物标记物存在，由于精神分裂症疾病的异质性，可能涉及多种病理机制，运用一种研究方法或来自单一系统的可能生物标记物向临床实践转化，还存在较大缺陷，要找出简单明确的精神分裂症生物标记物，还有很长的路要走。 需要有创新的思路，完善的研究方案，基于大样本的受试者，多学科团队参与，以及政府、企业及多项基金支持，协同开展研究来实现这一目标。这也是未来我国精神分裂症研究领域的发展方向。 1．我国精神分裂症研究的战略性方向： （1）从国家层面，紧密围绕我国精神分裂症防治的重大需求，契合国家重大科研创新体系政策导向，充分了解国际精神分裂症研究领域的发展趋势，发挥我国精神分裂症的临床资源与特点，针对临床需求的重大问题，开展多中心、多团队和多学科合作。 （2）通过顶层设计，着眼于精神分裂症的战略性研究方向，开展更切合疾病内在防诊治规律的创新性研究，探寻适合于我国国情的精神分裂症防诊治措施与手段，并快速向临床实践转化和推广。 我国丰富的精神分裂症样本资源为我国开展精神分裂症疾病机制研究和研发早期诊断及干预措施提供了独特优势。 此外，今年科技部即将启动的'国家精神心理疾病临床医学研究中心'，也为开展全国性、原创性的精神分裂症研究带来了重要契机。 2．建立精神分裂症研究交流平台： 2011年在中华医学会精神医学分会领导的支持下，成立了精神分裂症协作组（Chinese Schizophrenia Coordination Group, CSCG），这是专注于精神分裂症领域的专业学术组织。 CSCG的宗旨是为从事精神分裂症研究和实践的专业人员搭建一个学术交流的平台，促进我国精神分裂症基础和临床研究、探索新的治疗模式和理念、分享学术研究和临床技能进展、加强继续教育和培训、积极参与国际学术交流，推动我国对精神分裂症患者的诊疗服务水平。 针对目前精神分裂症诊疗中的不足，如针对疾病病耻感、低就诊率和治疗率、患者对治疗的不依从、我国精神卫生专业队伍发展的不平衡、部分区域诊疗水平发展滞后等，将开展相关的临床研究、教育培训活动和国内外的学术交流活动。 2015年CSCG已经开通了精神分裂症微信平台，可以为临床医生更快捷传播国内外最新研究进展和方便开展交流沟通。 3．推广精神分裂症规范化诊疗技能： 从2003年起，在中华医学会的支持下，我国起草了《中国精神分裂症防治指南》，2007年经过修订后，正式出版发行，并在国内进行了规范化诊疗培训。 目前在赵靖平教授的组织下，正在修订第2版《中国精神分裂症防治指南》并已完成初稿。下一步将以CSCG为平台，在国内开展精神分裂症的规范化诊疗技能培训。推广精神分裂症的综合治疗（integrated care），即精神分裂症早期、综合与全程治疗和康复模式，为精神分裂症患者提供一个连续的、全面的医疗服务；服务场所不仅仅是在医院，还包括社区；对象不仅仅是患者，还包括患者家属；方法不仅仅包括药物治疗，还包括指导社会功能和认知功能的康复。 结合《中华人民共和国精神卫生法》的实施和推广，实现精神卫生服务的终极目标，即预防疾病的发生、改善患者的疾病结局，使患者最大限度地回归自己的生活。 ----- |
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