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编者按： 在2015年的ESMO-AISA的教育专场上，来自韩国首尔大学的Yung-Jue Bang教授发表了题为《晚期胃癌的系统治疗》的重要报告，为我们分享了他在晚期胃癌内科治疗方面的经验和心得。 胃癌是源自胃黏膜 上皮的恶性肿瘤 ，占全部恶性肿瘤的第3位，占消化道恶性肿瘤的首位，是威胁人类健康的一种常见疾病，且大多数患者就诊时已经处于疾病晚期，预后极差。过去20多年来，随着科技的进步和研究人员的不懈努力，胃癌的全身治疗不断发展和完善，极大地改善了患者的生存和预后。 20世纪90年代，人们已经开始一系列的早期临床试验比较化疗和最佳支持治疗在晚期胃癌患者中生存率的疗效，荟萃分析显示，与支持治疗相比，化疗能明显提高患者的生存（HR=0.39）。过去十年间，各地区的标准化疗方案不同，欧洲的标准化疗方案是ECF(依托泊苷+顺铂+5-FU)，日本则为5-FU单药化疗，而其他地区大多为5-FU+顺铂/卡铂的双药联合方案。 2000年以后，随着口服氟尿嘧啶类药物希罗达和替吉奥的出现，胃癌的标准化疗发生了变化。一系列大型临床研究（REAL-2、ML17032等）都证实，替吉奥或希罗达无论是单用还是联合，疗效均不劣于传统的5-FU。而且，口服类药物由于给药方便、毒副作用小等优点，迅速取代了5-FU成为晚期胃癌患者的一线化疗药物。 二线治疗方面，研究较多的药物有伊立替康、紫杉醇和多西他赛。2013年WJOG4007研究结果显示，二线紫杉醇周疗方案用于晚期胃癌的二线治疗生存可达9.5个月。 靶向治疗药物给肿瘤的临床治疗带来了革新性地变化，极大地改善了肺癌、结直肠癌患者的生存。然而遗憾的是，靶向治疗在胃癌中的疗效并不尽如人意。一线治疗方面，包括贝伐珠单抗、帕尼单抗等许多靶向药物的III期临床试验结果相继失败，唯一一个阳性试验是2010年Lancet杂志发表的TOGA试验。该试验含铂双药方案（XP/FP）联合曲妥珠单抗与否在HER-2阳性晚期胃癌中的疗效，结果显示曲妥珠单抗组的OS明显优于对照组（16.0 vs 11.8月）。因此，对于HER-2阳性的晚期胃癌患者，标准的治疗方案为曲妥珠单抗联合传统化疗。 二线治疗方面，令人兴奋的是以抗血管生成因子受体-2（VEGFR-2）为靶点的靶向治疗药物雷莫芦单抗、阿帕替尼和瑞戈非尼均显示阳性结果。除此之外，一项II期临床研究结果显示，PARP抑制剂Olaparib联合紫杉醇用于ATM阳性晚期胃癌患者的二线治疗OS有显著改善（HR=0.3595,P<> 免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的研究中越来越受瞩目，尤其是PD-1 （细胞程序性死亡受体-1）/PD-L1 （程序性死亡配体1)抑制剂以及CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原4）抑制剂，这些药物的应用有可能改变胃癌的治疗现状。 免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受，利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。恶性肿瘤十大重要的标志之一正是由免疫检查点参与其中的免疫逃避。正常情况下，T淋巴细胞的活化需要两条信号通路共同激活，其一是T细胞受体（TCR）与抗原递呈细胞递呈的MHC-抗原肽复合物相结合（信号1），其二是CD86（B7-2）或CD80（B7-1）B7与T淋巴细胞表面的共刺激分子CD28相结合（信号2）。在此过程中存在两个关键免疫检查点：B7/CTLA-4和PD-1/PD-L1。 CTLA-4与CD28具有高度的同源性，具有相同的配体即CD86（B7-2）或CD80（B7-1）B7，但与CD28的功能相反，CTLA-4与B7分子结合后抑制T细胞活化。阻断B7/CTLA-4通路，将导致肿瘤特异性T细胞的选择性激活增强。CTLA-4抑制剂的Ipilimumab和Tremelimumab已经上市应用于恶性黑色素瘤和恶性间皮瘤的治疗。目前在胃癌中正在进行的一项相关临床试验CA184-162评估了Ipilimumab10 mg/kg用于含铂双药治疗失败后的胃癌患者的二线治疗对比BSC(最佳支持治疗)的疗效，研究入组了114例患者，主要研究终点irPFS,结果发现53.1%的患者肿瘤病灶有所缩小，说明Ipilimumab在晚期胃癌患者中有潜在治疗价值，有待更大规模的临床试验验证。 PD-L1（B7-H1）属于B7家族，该分子具有广泛的组织表达谱，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，且表达广泛，表达的PD-L1诱导抗肿瘤T淋巴细胞的凋亡，促进肿瘤的发生和生长。通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长。 多项临床研究表明CTLA-4和PD-1/PD-L1在胃癌中mRNA的表达率均较高，分别为65.8%和43.6%，那么这两种分子的表达水平与疗效有没有一定的关系呢？有学者做了这部分的探索发现，PD-L1的表达与疗效确实存在一定的关联，以一个较低的PD-L1表达水平作为分界线可以筛选出大多数对抗PD-L1治疗敏感的患者。此外，研究者还发现其他免疫相关基因，如IFN-γ、TCR等的表达与疗效也存在类似的关系，为将来进一步优化患者的精准化、个体化治疗打下了一定的基础。 最后，Yung-Jue Bang教授对晚期胃癌患者的系统治疗做了总结：1、对于HER-2过表达的患者，标准治疗方式是传统化疗+曲妥珠单抗，而HER-2表达阴性患者的标准治疗仍然是传统的铂类+5-fu类药物；2、绝大多数晚期患者建议行二线治疗，最佳推荐方案是紫杉醇联合雷莫卢单抗；3、免疫治疗是晚期胃癌治疗的新趋势，多种以免疫检查点为靶点的药物正在进行单用或与其他药物联合使用的临床试验，而且，有研究发现了这些免疫基因的表达与它们在胃癌中的疗效有一定的关系，是值得进一步研究的新方向。 (来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版 权 声 明 版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》” |
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