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[SABCS 2015] 荟萃:晚期乳腺癌内分泌治疗进展

 渐近故乡时 2016-01-24


[S6-02] ESR1突变导致雌激素剥夺治疗如AI治疗获得性耐药,SERD可能依然有效


  背景:AI耐药主要可能由ER通路的改变如ER丢失,ESR1突变、肿瘤微环境的影响、生长因子通路的变化如HER-2突变或扩增,及PI3K或MAPK通路的突变,TP53的突变等等。而ESR1突变在AI耐药中起到重要作用。


  研究目的:


  1. 研究AI治疗进展后转移性ER阳性乳腺癌患者的基因突变情况;

  2. 在雌激素剥夺治疗耐药的细胞模型中验证伴随突变。


  方法:采用55位AI治疗后复发或进展患者的原发和转移灶的配对标本(剔除7例不合条件患者后为48例),采用测序的方法来监测AI治疗前后的突变情况。


  结果:治疗前和治疗后的突变情况如下图所示:仅在治疗后发生突变的有HER-2,MAP2K和ESR1。




  而在长期AI剥夺雌激素治疗复发的细胞系实验中,氟维司群对突变和没有突变的细胞均有抑制细胞增殖的作用如下图所示:




  结论:


  1. AI治疗后复发的ER+肿瘤中常常发生的ESR1突变会影响临床治疗决策;


  2. 除了ESR1,没有其他的一致的获得性突变 ;


  3. 雌激素剥夺治疗会导致获得性ESR1突变,并导致了非配体依赖的通路激活;


  4. 雌激素受体下调剂(SERD)如氟维司群可能仍然有效。

  

[P5-14-03]荟萃分析:氟维司群500 mg较氟维司群250 mg和AI疗效更好,与依维莫司联合依西美坦疗效相当,但毒性更低


  背景:对于氟维司群500 mg二线用于绝经后雌激素受体阳性进展期乳腺癌相对于其他可选治疗,比较总生存(OS)及严重不良反应(SAEs)的荟萃分析


  方法:系统回顾文献进行数据收集,包含的对照组有:阿那曲唑1mg,来曲唑2.5 mg,氟维司群250 mg,依西美坦25 mg,依维莫司10 mg联合依西美坦25 mg。前三种对照包含在抗雌治疗后亚组(post AO)进行分析,后三种则在抗芳香化酶抑制剂(AI)后亚组(post AI)进行分析。


  结果:总共纳入10项临床研究,其中7项III期临床研究包含OS数据。在post-AO亚组中,氟维司群500 mg相比其他对照均可改善OS:氟维司群250 mg (HR 0.74; 95% CI 0.56, 1.00),阿那曲唑(HR 0.73;95% CI 0.52, 1.03),来曲唑 (HR 0.69;95% CI 0.44, 1.09)。在post-AI亚组,氟维司群500 mg相比氟维司群250 mg(HR 0.89;95% CI 0.59, 1.33)以及依西美坦(HR 0.93;95% CI 0.58, 1.47)可改善OS;而与依维莫司联合依西美坦OS相似(HR 1.02;95% CI 0.62, 1.69)。在基础病例氟维司群500 mg SAE发生率低于来曲唑、依西美坦和依维莫司(报告次数:13.22 vs. 20.65,46.63,67.30);在抗雌组,氟维司群500 mg SAE发生率低于氟维司群250 mg和来曲唑(报告次数:14.88 vs. 15.67, 23.41)。


  结论:该荟萃分析提示氟维司群500 mg较氟维司群250 mg及AI疗效更好,与依维莫司联合依西美坦疗效相当,并且较大多数其他治疗方案具有更低的毒性。氟维司群500 mg显示出较好的疗效以及耐受性。

  

[P5-14-01]荟萃分析:氟维司群500 mg提高临床获益率(CBR)


  背景:氟维司群500 mg对比250 mg延长了 TTP/PFS/OS,然而对比不同内分泌治疗间CBR的差异的数据仍非常有限,基于此,本研究荟萃分析了5项随机临床研究的数据,探寻氟维司群500 mg对比其他内分泌治疗方法是否同样提高了临床获益率


  方法:该研究共纳入5项随机临床研究,包括CONFIRM、China CONFIRM、FINDER1、FINDER2和FIRST研究的相关数据,其中前四项研究为氟维司群500 mg对比250 mg用于二线及以后治疗,FIRST研究为氟维司群500 mg对比阿那曲唑用于晚期一线治疗。


  结果:氟维司群500 mg对比其他内分泌治疗方法提高了CBR:一线二线联合分析数据中(OR: 1.34 [1.12~1.61] FE p=0.001 Tarone检验 p=0.91),二线数据中(OR: 1.35 [1.11~1.63] FE p=0.002 Tarone检验 p=0.81)。如下图所示:




  结论:在延长TTP/PFS的基础上,该荟萃分析结果显示,氟维司群500 mg在一线及二线治疗中均提高了临床获益率,进一步研究结果期待氟维司群500 mg用于晚期一线治疗的三期临床研究FALCON为我们揭示。

  

[P5-14-02] 进展期乳腺癌氟维司群治疗获益的临床预测因子:一项随机对照研究试验的荟萃分析


  背景:氟维司群被批准上市用于进展期乳腺癌的内分泌治疗,但临床上预测氟维司群较其他治疗方法获益更大的预测因子尚未被确定。


  方法:研究人员纳入了氟维司群对比他莫昔芬(TAM)或是芳香化酶抑制剂(AI)的随机对照研究试验。收集进展时间(TTP)或无进展生存(PFS)等数据,并从7个方面进行分组:包括年龄、诊断至复发时间、内脏转移、既往化疗、可测量病灶、激素受体状态,以及HER-2状态。


  结果:共纳入8项随机对照试验,包含4 024例患者(2,032例氟维司群,1 992例对照组)。相对于TAM或AI,氟维司群在以下人群中疗效显著获益:有内脏转移[HR 0.86, 95% CI 0.77~0.96, P<0.01],具有可测量病灶[hr 0.74,="" 95%ci="" 0.58~0.93,="">P=0.01],以及HER-2过表达[HR 0.43, 95%CI 0.27~0.70, P<>


  结论:对于有内脏转移、可测量病灶以及HER-2阳性的进展期乳腺癌患者,从氟维司群治疗中获益较他莫昔芬或AI更大。该研究结果对未来临床试验的设计及临床治疗决策的选择有一定指导意义。


[S6-01] BELLE-2: Buparlisib+氟维司群治疗内分泌耐药的HR+/HER-2-绝经后晚期乳腺癌的疗效


  背景:PI3K/mTOR通路是ER+乳腺癌中最常发生突变的通路。约35%的ER+乳腺癌存在PIK3CA突变;HR+/HER-2-乳腺癌对内分泌治疗耐药的显著特征就是出现PI3K/mTOR通路的激活。双重阻断PI3K/mTOR和ER信号通路可产生协同作用,克服内分泌治疗抵抗。Buparlisib为I型PI3K抑制剂,针对PI3K的四个亚型。


  方法:BELLE-2为随机、双盲、安慰剂对照III期研究,纳入AI治疗中或治疗后进展的绝经后HR+/HER-2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。主要终点为PFS(总人群,主要人群,PI3K激活组),关键次要终点为OS,其余次要终点包括ORR、CBR、安全性、PK和QoL,探索性终点为不同ctDNA PIK3CA突变状态的PFS。


  结果:研究纳入1147例AI治疗中或治疗后进展的绝经后HR+/HER-2-局部晚期或转移性乳腺癌患者,根据PI3K通路的状态和是否有内脏转移进行分层,随机(1:1)分为Buparlisib(100 mg/day)+氟维司群(500 mg)组和安慰剂+氟维司群(500 mg)组。在总研究人群中,Buparlisib+氟维司群组vs.安慰剂+氟维司群组,中位PFS为:6.9个月vs. 5.0个月HR=0.78,P<0.001;ORR分别为11.8% vs. 7.7%。在PI3K激活组中,Buparlisib+氟维司群组vs.安慰剂+氟维司群组:中位PFS为6.8个月 vs. 4.0个月,HR=0.76,P=0.014;ORR分别为10.6% vs. 8.2%。在ctDNA PIK3CA突变组,Buparlisib+氟维司群组vs.安慰剂+氟维司群组:中位PFS=7.0个月vs. 3.2个月,HR=0.56,P<0.001;ORR分别为18.4% vs. 3.5%。而在ctDNA PIK3CA无突变组,Buparlisib+氟维司群组vs.安慰剂+氟维司群组,中位PFS为6.8个月vs. 6.8个月,P=0.642;ORR分别为11.6% vs. 10.6%。


  结论:AI治疗进展的绝经后HR+/HER-2-晚期乳腺癌,Buparlisib+氟维司群显示了一定的PFS获益(6.9个月 vs. 5.0个月);存在ctDNA PIK3CA突变的患者,Buparlisib+氟维司群联用比氟维司群单药有临床显著的PFS改善,ctDNA PIK3CA突变评估可用于筛选能够从PI3K抑制剂加内分泌治疗获益的患者


  

[S6-05] CDK4/6抑制剂Palbociclib新用法:联合阿那曲唑用于ER+,HER-2-乳癌患者的新辅助治疗的II期临床试验。


  目的:本项II期新辅助研究主要目的在于评价Palbociclib在原发性乳腺癌中的活性,为辅助研究作准备。


  方法:评估阿那曲唑单药(A)或阿那曲唑联合Palbociclib(P+A)治疗的分子水平变化。P+A共进行4个周期。单药或联合组均用药至手术切除肿瘤,绝经前患者加用戈舍瑞林。在基线、C1D1、C1D15分别进行穿刺,每次均进行Ki-67评估,C1D15时Ki-67>10%的患者中止研究。


  主要研究终点为C1D15时的完全细胞周期阻滞(complete cell cycle arrest, CCCA)率,CCCA定义为Ki67≤2.7%,根据基线时PIK3CA突变的情况进行分层。 PIK3CA突变患者纳入单独一组。如C1D15评估时,33例PIK3CA野生型患者中>20例达到CCCA,则判定假设成立。相关研究终点包括标记的扩散、细胞凋亡、衰老、Rb、基因表达微阵列、内在亚型、后续83基因检测等。


  结果:研究共纳入的50名患者中。在45名可分析数据的患者中,主要终点CCCA率为87%,包括15/15 (100%) PIK3CA突变型患者,22/28 (79%)野生型患者,2/2 无法确定突变的患者。初步分析显示P+A治疗2周后,Ki67水平较A单药(C1D1)显著降低(P=0.034, n=18)。


  结论:Palbociclib联合阿那曲唑(P+A)是一个有效的抗增殖组合,P+A相比于阿那曲唑单药能够提高肿瘤细胞的细胞周期控制,P+A在PIK3CA野生型和突变型当中均有效,支持了Palbociclib联合阿那曲唑在ER+、HER-2-乳腺癌辅助治疗中的价值


相关链接:

☆氟维司群 vs.雌激素受体-开启精准内分泌治疗新时代

☆随机III期开放性、多中心临床研究在绝经后HR+淋巴结阳性的早期乳腺癌患者中比较辅助来曲唑对比阿那曲唑的最终疗效和安全性结果

☆[SABCS 2015]第38届圣安东尼奥乳腺癌大会内分泌治疗精彩议题预告



(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)







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