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编者按：乳腺癌患者怎样选择内分泌治疗方案？辅助治疗失败后的一线内分泌治疗方案如何选择？内分泌单药治疗和靶向联合内分泌如何选择？第38届圣安东尼奥乳腺癌（SABCS）大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授与英国诺丁汉大学John F. R. Robertson教授对这一系列进行了深入探讨。 《肿瘤瞭望》：您对当前的内分泌治疗方案有何观点？ Robertson教授：包括第三代芳香化酶抑制剂在内的内分泌治疗药物特别是非甾体类，目前都可使用；也有甾体类芳香化酶抑制剂，它们与非甾体激素略有不同，但主要作用机制是相同的。氟维司群（纯抗雌激素药物）和他莫昔芬是不同类别的药物。也有几种药物联合使用方案。问题是在运用这些药物时，哪些才是内分泌治疗的基石？ 胡教授：对于内分泌治疗有老一代药物如三苯氧胺和孕激素，还有新一代药物如氟维司群、Palbociclib和依维莫司。 Robertson教授：目前对于这些药物的选择，可能需要根据患者辅助治疗的用药情况而定。大多数绝经后的早期乳腺癌患者，至少在欧洲或美国，在辅助治疗时接受芳香化酶抑制剂或他莫昔芬治疗，当然更多的还是芳香化酶抑制剂。对于绝经前患者，一般选择他莫昔芬单药或他莫昔芬加促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，尤其是考虑到近期SOFT和TEXT这两个绝经前研究的结果。 胡教授：作为肿瘤内科医生，我们很幸运能有这么多的治疗选择。对其他类型癌症的医生来说，他们没有太多选择。尽管如此，对于具体的乳腺癌患者选择什么样的药物治疗还是比较困难。 Robertson教授：在当前，如果患者早期已经应用芳香化酶抑制剂，并且疾病进展，就需要选择其他作用机制的药物。所以，我并不特别支持把芳香化酶抑制剂从非甾体类换为甾体类，我更偏向选择不同作用机理的药物，例如雌激素受体下调剂氟维司群500 mg，作为AI后的首选治疗方案。但有些国家该药还没有上市，或者更常见的是有些患者负担不起。在这种情况下，我还是会选择一个不同机制的药物，我会选择他莫昔芬，而不是依西美坦；但我首选氟维司群500 mg。 胡教授：我完全同意Robertson教授的观点，对于辅助AI治疗后，一线选择氟维司群500 mg。 《肿瘤瞭望》：辅助治疗失败后的一线治疗方案是什么呢 胡教授：在辅助治疗，越来越多的患者使用来曲唑和阿那曲唑。其中一些患者可能对AI原发耐药或应用非甾体类芳香化酶抑制剂超过两年后发生继发耐药。您对这两类患者的治疗选择是什么呢？ Robertson教授：如果治疗后不久就发生了进展，我会应用靶向雌激素受体的治疗，最好是氟维司群500 mg，如果是经费有限，就选择他莫昔芬。对于两年或更长时间之后进展、然后在辅助治疗中使用过内分泌治疗的患者，可以选择使用起始的治疗方案。根据成本选择方案是很理性的。如果考虑成本问题，芳香化酶抑制剂现在不存在专利保护，是便宜又合理的选择。如果没有，我会考虑不同作用机制的药物。但我认为并没有好的数据支持。 胡教授：在您的临床实践中，是否常规做二次活检以再次明确雌激素受体状态？ Robertson教授：这是个很好的问题。我不会常规给每个患者都做。如果是容易取到病理的例如皮肤或局部复发可能会做；如果是骨骼或肝脏转移，我们通常不做。这是因为既往数据显示，ER状态从阳性到阴性的变化率不是很高。我们现在开始关注的的变化更多是ER是否突变（ESR1突变），而不是ER是否表达。我1996年发表的一篇文章提到ER是种稳定的表型，作为蛋白它始终存在并没有消失。我们现在需要查清是否已经发生突变以及突变的意义。我们不知道这些肿瘤对哪些药物最敏感的，因此我们不常规二次活检。还有些其他情况，如初始ER表达就低，或者病灶容易取到活检，我们才会考虑。 胡教授：新近发表在Cancer Discovery杂志的结果，使用PET-CT与FES可显示转移病灶 的ER表达状态，当然目前临床并不用此技术常规检测ER状态的表达。但这种检查使临床不需要活检即可判定ER状态。 Robertson教授：我们还没有这种技术，在这方面你们的技术领先于我们。另外，检测体内雌激素受体阳性的状态、变异鉴定、雌激素结合功能等生物标志物在以后阐明耐药机制及指导治疗药物选择上将起越来越重要的作用。通过 PET-CT检测明确ER状态将有助于晚期患者接受更有针对性的治疗。 《肿瘤瞭望》：对于激素受体阳性患者，如何看待联合用药还是单药治疗呢？ Robertson教授：对于联合用药或是单药的地位我们还不太明确。大多数联合用药的数据都是基于晚期或者已经对内分泌治疗耐药的患者，对于早期激素受体阳性患者的数据非常少。我个人认为单药在一线治疗的地位更明确。之所以这么说是因为我认为我们在更改治疗标准时应该更谨慎，我们应该有适当的III期研究数据。而目前为止，我们仅有II期数据。FIRST II期研究显示氟维司群相对于阿那曲唑有明显的至疾病进展时间和生存获益。来曲唑和Palbociclib也是一项II期临床研究，并没有显示生存获益。因此，除非我们有明确生存获益的III期临床试验数据，否则在使用这些药物时我更倾向于保守。在一线治疗上，除非有非常具体的指征提示联合用药，否则我会更多地考虑单药治疗。当内分泌治疗耐药时，我会考虑哪些患者对之前的内分泌治疗仍然有效（这种情况我会考虑单药治疗），或者，对发生了新的转移（这时我会考虑联合），或者几种内分泌药物治疗后进展的患者考虑联合用药，其后的问题是，联合哪种药物，palbociclib还是依维莫司。 胡教授：您对于PFS（无进展生存）和OS（总生存期）有什么看法？ PFS通常为药物批准的主要终点，但作为一个临床医师，我认为OS更重要。你是怎么看的呢？ Robertson教授：患者的生存期越来越长，正如我们努力延长生存期一样，总生存正变得越来越重要。BOLERO-2为比较依西美坦和依维莫司的试验，总生存未见明显差异。在今年圣安东尼奥会议上，BOLERO-3试验的结果显示，曲妥珠单抗联合长春瑞滨在不考虑DFS的情况下并未显示对HER-2阳性患者总生存有获益。这是一个真正意义上的长期问题。目前为止，没有看到PALOMA-1有生存优势，但是生存数据还不成熟以至于难以确定，但我们还没有看到早期的生存获益。对于依维莫司在BOLERO研究我们也没有看到生存获益。所以我们现在正在等待PALOMA-3的试验结果，试验早期我们已经看到了某些PFS的获益，是否能转化为生存获益重要的。这将在治疗方案选择上起重要作用。 胡教授：有时候我觉得PFS与新药审批更直接相关，而不是患者对治疗的反应情况。 Robertson教授：一般是先看到PFS结果，后看到OS结果。你可以看到PFS，但不一定能看到总生存。但没有PFS你永远看不到整体存活率。PFS是希望，OS更是如此。如果PFS未见差异，那么总生存也很难更好。PFS为药物可能的潜在早期指标，但仍要等总生存期的数据。 胡教授：针对HER阳性患者的CLEOPATRA研究中，中位总生存期提高了15个月。现在FIRST研究中，氟维司群500 mg中位生存期为54个月，这是个很大的进步。 Robertson教授：HER-2治疗发生了翻天覆地的变化。在过去的20年中，HER-2阳性患者是我们所面临的最大难题。在圣安东尼奥乳腺癌会议，报告了T-DM1更多的数据。从帕妥珠单抗和曲妥珠单抗作为一线治疗的CLEOPATRA试验看到了非常大的变化。即使是早期接受了曲妥珠单抗治疗的EMILIA研究，用T-DM1治疗，甚至曾用曲妥珠单抗而未用帕妥珠单抗的患者都有生存获益。 胡教授：对于肿瘤内科医生，我们很高兴地看到，FIRST研究中高剂量的氟维司群500 mg的中位总生存为54个月，是目前为止唯一一个显示OS差异的晚期内分泌治疗研究。 Robertson教授：这对ER阳性/HER-2阴性患者来说是另一个非常显著的提高。我们二十多年前治疗的患者，平均生存期为24个月，现在总生存上我们已经取得了阶段性的进步，而FIRST研究中氟维司群500 mg的数据显示出其比芳香化酶抑制剂的显著优势，生存期几乎比二十年前翻了一番。我们正在等待将在2016年发表和公布结果的III期临床的试验FALCON的结果。但FIRST研究中总生存期显著改善一个非常重要的进步。 《肿瘤瞭望》：在本次会议上还有没有其他的热点话题，想和我们中国观众分享的？ Robertson教授：有很多热点话题。HER-2阳性的研究结果非常有趣。另一个热点话题是与预防相关的数据，IBIS-II研究报道了对DCIS患者应用阿那曲唑或他莫昔芬，观察有多少患者的疾病发生进展或复发为浸润性疾病。结果显示DCIS发展为浸润性肿瘤的发生率降低了 11％。 另一个是CDK-6抑制剂和abemaciclib。 胡教授：对于三阴性乳腺癌患者，在过去的几年研讨会上报告帕利珠单抗I期临床试验显示了一些阳性结果。今年，另一种免疫制剂，抗PD-L1抗体nivolumab在I期临床试验同样也给出来阳性结果。因此免疫疗法在三阴性患者的可能有一定地位。 Robertson教授：尚有另外两个话题。一个是Nadia Harbeck汇报的ADAPT试验，试验显示，T-DM1在新辅助治疗的pCR率达到40％，并且联合内分泌治疗并未增加额外的获益。在HER2阳性的研究中这是一个有意义的发现，会引发一系列新的研究。pCR水平和期望中联合治疗的水平相当。另一个是来自东京的Masakazu Toi报告的关于卡培他滨辅助治疗的试验，这已经并将继续引起人们的关注，为什么卡培他滨之前的方案没有看到这样的结果，究竟哪些患者亚群可能从这个治疗方案中获益。数据提示ER阴性患者可能比ER阳性患者获益更多。 胡教授：对于ER阳性的转移性乳腺癌患者，内分泌治疗联合卡培他滨仍然不是一个标准的方案，但是这个研究的阳性结果非常有意义。 胡夕春 教授（左） 复旦大学教授，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长，国家食品药品监督管理局审评中心审评专家，中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会学术委员会委员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委，上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委员。 John F. R. Robertson教授（右） 英国诺丁汉大学教授，皇家德比医院外科顾问。肿瘤外科学英国联合会国家执委会委员，早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）指导委员会英国组乳腺外科协会全国委员会委员，FIRST研究PI。专业领域为：乳腺癌治疗、肿瘤生物学与内分泌制剂相互作用；血液肿瘤标志物研究。 相关链接： 随机III期开放性、多中心临床研究在绝经后HR+淋巴结阳性的早期乳腺癌患者中比较辅助来曲唑对比阿那曲唑的最终疗效和安全性结果 (来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版 权 声 明 版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》” |
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