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前列腺癌是一种具有高度分子异质性的疾病已经得到公认，近几年来尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC，castration resistant prostate cancer）的治疗有了一些令人瞩目的进展，但是迄今为止仍没有针对前列腺癌不同分子亚型的特异性治疗运用于临床。奥拉帕尼（Olaparib，商品名Lynparza）的出现或许可以使前列腺癌在精准药物治疗的道路上迈出具有现实意义的一步。 转移性CRPC中存在影响DNA（脱氧核糖核酸）修复的基因缺陷，携带BRCA2有害遗传基因突变的患者往往预后较差，其中一些基因缺陷与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP，platinum and poly[adenosine diphosphate [ADP]–ribose] polymerase）抑制剂的应答敏感性有关。PARP参与多种DNA修复过程，所以使用PARP抑制剂可能对肿瘤细胞产生合成致死的作用，奥拉帕尼就是一种PARP抑制剂，已经被FDA批准用于有BRCA1/2突变的卵巢癌。 一项名为TOPARP-A（Trial of PARP Inhibition in Prostate Cancer）的多中心、单臂开放II期临床研究在2015年的柳叶刀杂志上刊登，这项研究证实了奥拉帕尼在经化疗后多线治疗的转移性CRPC患者尤其是有DNA修复缺陷患者的初步疗效和安全性。 研究入组条件：
入组的患者接受奥拉帕尼400mg二次/天口服治疗，并取患者新鲜组织进行体细胞和生殖系的靶标DNA检测，包括进行外显子和转录子的二代测序，研究主要终点为治疗有效率（有效的定义为根据RECIST标准评估完全缓解或部分缓解；前列腺特异性抗原（PSA）下降达到50%；CTC计数从基线≥5/7.5ml下降至5以下）。次要终点包括无影像学进展生存、无进展生存、总生存、至PSA进展时间、CTC计数转化率以及治疗安全性。 2012年至2014年间共有50例来自7个中心的患者进入试验，所有患者均接受过多西他赛治疗，经历过卡巴他赛和阿比特龙治疗的患者比例分别为58%和96%。中位14.4个月的随访后有49例患者被纳入结果分析，其中16例（33%）患者治疗有效，他们的中位治疗时间为40周，其中的12例和4例患者的治疗时间分别达到6个月和12个月。但这并不是该项试验最值得关注的结果，引起研究者们兴趣的是所有49例进行组织基因测序的患者中有16例（33%）存在DNA修复基因相关缺陷（包括BRCA1/2，ATM，范可尼贫血基因，和CHEK2基因的纯合子缺失或者缺失性突变），奥拉帕尼对这部分人群的治疗有效率竟高达88%，而其余32例基因正常患者中只有2例（6%）患者治疗有效。进一步分析发现，在其他预后因子平衡的情况下，DNA修复基因缺陷组和正常组的各有效性评估终点均有显著差异（无影像学进展生存时间：9.8月 vs. 2.7月，P＜0.001；总生存 13.8月 vs. 7.5月，P=0.05，图1 ）。DNA修复基因缺陷作为生物标志物的特异性达到94%，敏感性88%。奥拉帕尼的耐受性总体良好，患者实际接受治疗的平均药物强度为87%，贫血和乏力最常见的三/四级不良反应。 图1 A. 无影像学进展生存期；B. 总生存期 C.PSA变化；D. CTC计数变化 Biomarker-positive/nagative ：DNA修复基因缺陷（+/-） 本研究的发现前列腺癌治疗中的意义非同寻常，DNA修复基因缺陷出现在约25%-30%的CRPC患者中，这部分患者对奥拉帕尼的应答率能达到88%（影像学、PSA水平和CTC计数评估治疗效果协同一致），预示我们可能已经找到一种临床切实可行的生物标志物精确区分药物的有效目标人群。二代基因测序的方式也为更好理解前列腺癌分子亚型与特定药物治疗效果的关系提供了检测基础，后续的研究可以进一步评估CRPC患者和未经治疗的前列腺癌患者中DNA修复基因缺陷发生率的差异，也期待未来的临床试验能够提供奥拉帕尼治疗转移性CRC患者是否能带来总生存获益的数据评估。
参考文献 J. Mateo, et al. DNA-Repair DefectandOlaparib in Metastatic Prostate Cancer. TheNew England Journal of Medicine.Nov 2015. |
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