绝经后性激素补充疗法与乳腺病变 中日友好医院邢淑敏
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????一、性激素与乳腺的发育及萎缩????乳腺组织存在性激素受体，胎儿期的乳腺接受母体性激素的影响开始有一定的发育，致使新生儿乳房微微隆起。娩出后由于激素供给中断，乳房逐渐恢复静止状态。胎儿期的乳腺发育不受自身性激素的影响，胎儿性别与乳腺发育无关。????当女孩8、9岁时，卵巢产生微量的雌激素。乳房开始发育，青春期的乳房发育是女性重要的第二性征。雌激素促进乳腺腺管的发育；孕激素促进乳腺腺泡发育。????乳腺发育一般采用Tanner分级，共分5级。1级：青春期前乳房；2级：有乳核形成，乳晕稍增大；3级：乳房隆起，乳晕色素沉着；4级：乳晕突出于乳房之上；5级：乳晕退缩，发育成成熟乳房。虽然分为5级，但是乳房的发育是一个连续过程，除了受性激素的影响之外，还受种族、遗传、营养和其它一些激素的影响。当一个女性建立了有排卵的月经以后，在卵巢激素的周期作用下，她的乳腺每月都要经历增生与复旧的过程。????妊娠期乳腺进一步发育，为哺乳作好准备，除了受雌、孕激素影响之外，还需要生长激素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素、胰岛素等的协同作用。????绝经后卵巢功能衰退，性激素缺乏，乳腺萎缩，脂肪组织比例增多，乳房变小，但乳腺组织中的性激素受体仍然存在。上述乳房一旦遇到外源性激素的刺激，乳腺组织仍然会出现增生并引起胀痛，这种情况常见于使用激素治疗的绝经后妇女。在使用激素治疗的起始阶段，部分妇女出现乳房胀疼，症状的轻重和用药的种类、剂量及时间有关，出现于起始用药的10天到2个月之间，以后逐渐缓解。上述症状在使用传统雌、孕激素治疗的人群中发生率比较高，使用替勃龙的发生率则较低。????乳腺是性激素依赖性器官，乳腺的发育、萎缩与循环中的性激素水平及乳腺组织中的性激素受体密切相关。性激素对乳腺的作用和对子宫内膜的作用不同。雌激素和孕激素都能促进乳腺增生，孕激素对子宫内膜有保护作用的，对乳腺则缺乏上述作用。????二、性激素与乳腺增生症????据统计，乳腺增生症中乳腺良性增生占95%以上，不典型增生所占比例不足5%，但该比例并非绝对一成不变，随着乳腺活组织检查指征掌握的松紧程度不同而有变化。????（一）乳腺良性增生????乳腺良性增生指乳腺生理性增生与复旧不全导致的乳腺正常结构紊乱，乳腺细胞形态正常。世界卫生组织将其命名为良性乳腺结构不良。这是妇女常见的乳腺疾病，可能占育龄妇女一半或更多，具有自限性。????⒈病因????病因不清。各种原因导致的雌、孕激素失衡是引起乳腺增生的重要因素。????⒉病理类型????目前尚缺乏规范的分类及命名，以下介绍比较简单实用的分类：????①单纯性乳腺增生症：指乳腺小叶导管、腺泡上皮增生，间质基本不增生或仅有轻微增生。????②腺型小叶增生症：指乳腺小叶导管、腺泡上皮及间质不同程度增生。????③囊性乳腺增生症：在腺型小叶增生的基础上，末稍导管扩张形成大小不等的囊肿。????⒊临床特点????乳房出现肿块、自觉胀痛，或检查时有触痛。????肿块：可在单侧乳房，也可在双侧乳房，可呈多发性，可为实质性结节或小囊肿，与周围组织不粘连，肿块的质地、大小常随月经周期变化，常在经前较明显。影像学检查呈良性特征，腋窝淋巴结不肿大。????乳房胀痛和触痛：可以单侧、双侧乳房发生胀痛、刺痛或钝痛，常在月经期前加重。经前紧张症有乳房胀痛，往往与乳腺增生有关。????乳头溢液：挤压时乳头可流出液体，液体为无色、黄绿色或棕色，偶尔有血性溢液。????乳腺增生症具有自限性的特点，但不可麻痹大意，应定期检查，听从医师指导与建议。????⒋关于激素治疗????激素促进乳腺细胞的增生，无致突变作用，因此良性乳腺增生症并非激素治疗的禁忌证。????（二）乳腺不典型增生????乳腺不典型增生是病理学诊断，指乳腺结构和细胞形态均发生异常。虽然占乳腺增生的极少部分，但事先难以预测。对乳房外上象限的孤立病灶或短期内迅速长大的肿块以及质地发生变化的肿块要提高警惕，必要时进行乳房的活组织检查。未经治疗的乳腺不典型增生不应采用激素治疗。????三、性激素治疗与乳腺癌????（一）性激素治疗的利与弊????性激素治疗从二十世纪四十年代末到现在，经历了六十年的曲折发展过程，目前国内外一致公认，性激素治疗是缓解绝经期症状最有效的手段，是防治绝经后骨质疏松的有效措施之一；能有效地消除泌尿生殖道萎缩症状，提高绝经妇女的生活质量。????大样本的临床试验表明，性激素治疗可以轻度增加脑卒中发生的机会，增加深静脉血栓以及轻度增加乳腺癌的发生风险。因此激素治疗要慎重，要权衡利弊，合理使用。????（二）乳腺癌的病因及其危险因素????乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一；也是妇女癌症死亡的首位原因。????在世界范围内乳腺癌的发病率逐年增加；有明显的地区差异，北欧、北美地区发病率较高，亚洲国家相对发病率较低。发病率的地区差异反映了不同的人种、遗传因素、生活方式、环境、内源激素水平的影响，以及乳腺癌的筛查差异等。????乳腺癌病因明确，受多种因素影响。可分为高度危险因素、中度危险因素和一般危险因素。????高度危险因素指存在此因素的妇女，其乳腺癌的发病率、相对风险比没有此因素的妇女高4倍以上。????高度危险因素包括：（1）高龄：随着年龄的增长，乳腺癌发病率逐年增高。35～39岁的妇女乳腺癌发生率为59/10万；55～59岁的妇女中乳腺癌发生率升至296/10万，发病率成倍增加。（2）BRCA1、BRCA2基因：属于乳腺癌的抑癌基因。携带BRCA1、BRCA2基因变异者的发病率增高。BRCA1在第17号染色体的短臂上，BRCA2在第13号染色体上。基因变异所致乳腺癌的特点是发病早，通常在四五十岁前发病。若1级亲属中有两名以上的早发乳腺癌者，高度怀疑存在基因变异。（3）单侧乳腺癌患者：对侧发生病变的几率增加。????中度危险因素指存在此因素的妇女，其乳腺癌的发病率、相对风险比没有此因素的妇女高2.1～4倍。????中度危险因素包括：一级亲属中有1名乳腺癌患者；乳腺活组织检查有不典型增生；胸部曾经接受过高剂量放射线照射；绝经后骨密度增高。????一般危险因素，即轻度危险因素，指存在此因素的妇女，其乳腺癌的发病率、相对风险比没有此因素的妇女高≤2倍。????一般危险因素包括：首次分娩30岁以上，月经初潮小于12岁，绝经年龄大于55岁，未产妇，未哺乳，肥胖妇女，使用口服避孕药者，使用激素治疗的妇女。由上可知，激素治疗的风险与其他风险相同。????（三）乳腺癌危险因素的评估????上述乳腺癌的危险因素是指单一危险因素存在时的危险度，2种或2种以上因素并存时相对危险度要增高。例如乳腺不典型增生，相对危险度最高达到4；但如果一级亲属中有一名乳腺癌，风险则变成11，5年之内将有20%的病例会患乳腺癌。据荟萃资料分析，激素治疗的危险度为1.02-1.35。1指既无风险也无保护作用，1.02－1.35指很轻的风险，且使用4年之内风险没有明显增加，停药5年风险也不再增加。????⒈大型临床试验研究结果简介????WHI研究/妇女健康启动研究：一组为雌孕激素连续联合治疗，每天使用结合雌激素0.65mg，醋酸甲醛孕酮2.5mg，平均年龄63岁，安慰剂组和治疗组病例共16000多人，每组8000多人，观察5.2年，乳腺癌的风险是1.26。另外一组为子宫切除的妇女，单独使用雌激素，平均年龄63岁左右，安慰剂组和治疗组病例各5000例，观察7年，乳腺癌风险0.77。????HERS2实验：研究雌孕激素治疗对冠心病有无二级保护作用。病例使用雌激素和醋酸甲醛孕酮，连续补充，平均年龄67岁，每组病例1000多例，安慰剂组和治疗组共2000多例，观察6.8年，乳腺癌风险1.27。????英国百万妇女激素治疗和乳腺癌研究：结果显示，单纯雌激素治疗其乳腺癌风险为1.3，雌孕激素联合为2.0，替勃龙是1.45。激素治疗的相对风险≤2，提示为轻度风险。????⒉国际绝经协会的相关评论????英国百万妇女激素治疗和乳腺癌研究报道乳腺癌的风险从用药第一年开始增加。国际绝经会指出，这是明显的观察偏倚，而非激素引起，激素的作用没有这么快速。????妇女健康启动研究和英国百万妇女激素治疗和乳腺癌研究收集的病例平均年龄分别是63岁、67岁。国际绝经协会认为，老年妇女乳腺癌的发病风险本身就高，不能代表临床上长期使用激素的人群，临床上长期使用激素人群的乳腺癌风险还有待进一步验证。????（四）如何降低性激素治疗对妇女的乳腺癌风险与危害????⒈严格掌握适应证和禁忌证。有适应证且无禁忌证可使用激素治疗，存在乳腺癌高度风险或中度风险者禁用。????⒉绝经早期开始使用，低剂量，个体化用药。????⒊治疗前后常规乳腺监测。乳腺癌缺乏一级预防措施，只能早发现，早治疗，从而减少其危害和风险。????附：乳房监测的常用方法????1、乳腺自我监测。教会妇女每个月定期自我检查监测，如果发现肿块及早就诊。70年代英国一项研究发现，十年后监测组乳腺癌的死亡率并未降低；但芬兰的一项研究则显示，十年后监测组乳腺癌的死亡率降低了25%。上述现象产生的原因是前者依从性较差。因此提示提高自我保健意识和长期坚持检查才能有效。????2、乳房临床检查。乳房的临床检查查出良性病变的机会较多，筛查乳腺癌的力度相对较小。上世纪瑞典马尔默的一项观察实验也证明了这一点。建议自我监测配合临床检查再配合影像学检查，提高乳腺癌的筛查力度。????3、乳房影像学检查。包括乳房相、热成相、超声、计算机断层扫描和磁共振等。乳房相检查，如发现乳腺导管内泥沙样结石，则为早期导管癌的征象。超声检查也可看到特殊的恶性病变的影像。计算机断层扫描和磁共振因为设备比较复杂，不能作为筛查手段。????①激素治疗对乳房相的影响????激素治疗的妇女乳房相密度可能增加，乳房良性病变也可能增加，不同的激素治疗方案和药物对乳房相密度的影响不同。????临床实验表明：单纯使用结合雌激素，乳房相密度增高3.5%；如果用结合雌激素配伍醋酸甲醛孕酮，无论序贯使用或连续使用都增加20%左右。安慰剂组无增加。欧洲研究发现，使用诺更宁乳腺密度增加50%，使用替勃龙仅增加6%。????替勃龙是组织选择性雌激素活性调节剂（STEAR），以组织选择性方式调节雌激素活性，导致在需要雌激素作用的组织如大脑、骨骼和阴道产生雌激素作用，而在子宫内膜和乳腺避免了不必要的雌激素作用。研究显示，替勃龙和其代谢产物可阻断硫酸酯酶活性，从而抑制乳腺组织活性雌激素的形成。现有证据表明，EPT治疗后出现乳房胀痛或乳房摄影密度增高的绝经后妇女使用替勃龙有更多的额外益处。????大量随机临床实验证明，50-69岁的妇女定期监测，观察7-10年，监测组乳腺癌死亡率降低30%。非随机的临床实验结果也表明，进行乳腺监测比不进行乳腺监测患者的死亡率降低。提示采用激素治疗的妇女40岁以后每年应进行乳房临床检查和乳房影像学检查。????②乳房相结果的判断????典型良性肿块影像可长期监测、随诊；缺乏典型良性特征的影像可做B超检查。单纯囊肿常规监测；复合囊肿应穿刺鉴别良恶性；实性典型良性肿块常规监测；实性可疑恶性肿块应做活检；肿块边界不清或可疑，需进一步确诊；典型恶性肿块应活检并进一步治疗。????（五）性激素治疗妇女发生乳腺癌的特点????1976年国外学者发现，使用激素治疗妇女的乳腺癌死亡率低于不使用激素治疗的妇女，预后也较好。????性激素治疗妇女发生乳腺癌的特点如下：发病年龄早，期别早，转移少，细胞分化好，雌激素受体阳性的肿瘤发生率高，且预后较好。????美国护士健康病例对照研究表明，激素治疗组乳腺癌死亡的风险不论现在使用还是曾经使用，均比不使用激素的妇女乳腺癌相比有下降和保护的趋势。欧洲乳腺筛查中心的一些资料也发现，激素治疗组的乳腺癌细胞分化好，因此激素治疗可能对乳腺癌具有直接的保护作用。????（六）性激素治疗对已发生乳腺癌妇女的影响????资料表明，性激素治疗不会干扰三苯氧胺对乳腺癌的辅助治疗作用和细胞毒化疗药物的抗癌作用。Verheul等综合14份资料的荟萃分析表明：激素治疗组953例乳腺癌复发59例，占6.2%；对照组600例复发88例，占14.7%，表明激素治疗并没有增加乳腺癌的发病率。但是由于证据有限，国内激素治疗指南仍将乳腺癌列为激素治疗的禁忌证。????目前一项设计完善的前瞻性随机试验LIBERATE试验(LivialInterventionfollowingBreastcancer;Efficacy,Recurrence,AndTolerabilityEndpoints)正在进行。该试验为一项多国家、多中心、随机、双盲、平行、对照临床研究，旨在研究替勃龙治疗有乳腺癌病史妇女绝经症状的疗效和乳房安全性。一级目标是与安慰剂相比，替勃龙不增加乳腺癌复发率；二级目标则是评估总体生存率以及替勃龙改善血管舒缩症状、骨密度和生活质量的情况。该研究从2002年7月开始招募受试者，2004年12月招募完成。共有来自31个国家的245个中心的3149名患者参与，平均年龄53岁。初期数据分析结果将于2007年年中完成，所有最终分析结果将于2009年得出。????LIBERATE试验是迄今为止，研究乳腺安全性最大且唯一正在进行的进展良好的研究。待结果发表后，可望得到明确结论。????低剂量激素治疗和不同用药途径对乳腺癌的风险还有待验证，中国人使用激素治疗的风险是否与欧美人群相同也未可知，这些都需要今后进一步的研究。
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