皮科宝典丨真菌性皮肤病的诊治

 

真菌为真核生物，以腐生、共生和寄生等多种方式与自然环境、人类和其他生物发生着广泛联系。真菌总种数约为150万种，已描述的约10万种，其中对人类具有致病性的大概300余种。

真菌概述

皮肤科常见致病真菌的分类位置

子囊菌门：包括50%已知真菌种，80%致病菌和条件致病菌。

• 双相真菌（37℃为酵母相，27℃为菌丝相）：马尔尼菲青霉、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌。

• 丝状菌：皮肤癣菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌）、青霉、曲霉的有性期。另包括枝孢霉属、枝孢瓶霉属、瓶霉有性期、弯孢霉、链格孢霉、部分暗色真菌等。

• 酵母菌，有13个属，以念珠菌最常见。

接合菌门：分毛霉目和虫霉目。毛霉常见，另有根霉、根毛霉、蛙粪霉等。

担子菌门：马拉色菌、隐球菌、毛孢子菌、红酵母、掷孢酵母属于此门。

有丝分裂孢子真菌：旧称半知菌，指有性阶段尚未明了的真菌，无性结构与子囊菌、担子菌相似。

真菌菌体基本结构为两种：丝状为主的菌丝体、圆形为主的孢子。

▲显微镜下皮肤癣菌属分生孢子和菌丝的不同形态

▲部分条件致病真菌的镜下特点

皮肤真菌感染广义上分为限于角质层、毛发、甲的感染和累及真皮及皮下组织的感染。

• 皮肤浅表真菌感染主要由皮肤癣菌和念珠菌属所致。

• 皮下真菌病通常由植入物所致。

• 系统性真菌病通常是经血液播散或由其下方组织扩散而来。

• 对于免疫受损宿主，机会性真菌可导致皮肤感染和系统感染。

根据真菌侵犯人体的部位分可为三类

• 浅表真菌病：常见的有花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎、皮肤癣菌病（手足癣、体股癣、头癣）、甲真菌病、皮肤念珠菌病，少见的有掌黑癣、毛结节菌病，特殊类型有难辨认癣/不典型癣。

• 皮下真菌病：较常见的为孢子丝菌病、着色芽生菌病，其他还有足菌肿、暗色丝孢霉病、罗伯芽生菌病等，特殊类型有慢性皮肤黏膜念珠菌、Majocchi肉芽肿、婴儿臀部肉芽肿。

• 系统性真菌病：真正的病原真菌是一些双相真菌，如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、芽生菌。条件致病菌最常见为曲霉、念珠菌。AIDS患者最常见的系统感染真菌为组织胞浆菌、球孢子菌、马尔尼菲青霉、隐球菌。

• 其中，部分条件致病真菌既可致系统感染，可以致皮肤原发感染。

临床表现

真菌感染机体后诱发免疫反应，产生炎症，不同的毒力和侵袭力可致不同临床表现。基于特定发生机制，这些表现可能有一定的临床模式，参考归类如下

• 炎性红斑：主要见于多种浅表真菌病，病原真菌毒力较弱，主要作用皮肤浅层，临床表现以丘疹、红斑、鳞屑为主，红斑边界清但不规则。其中花斑糠疹、头癣、甲真菌病可仅有角质（头发、甲、角质层）受累，故临床仅见糠状鳞屑、头皮屑、脱发、甲浑浊。

• 炎性结节：主要见于皮下真菌病，病原真菌引起机体的免疫清除，以组织细胞为主的细胞聚集在真皮，形成病理可见的肉芽肿，临床表现以红色结节为主。

• 疣状斑块：可见于着色芽生菌病、暗色丝孢霉病等，多在炎性结节基础上发展而来，因毒力及侵袭力弱，但又难以被机体清除，故病原菌持续存在引起局部组织慢性增生。

• 坏死性斑块：可见于毛霉病、曲霉病、镰刀菌病等，一般毒力较强，皮肤及皮下血管受累明显，如毛霉具有嗜血管性，毛霉菌病临床则以侵犯血管壁及血管腔，引起炎症及血栓为特征。

• 脐凹状丘疹：或称传染性软疣样皮损，见于隐球菌病、马尔尼菲青霉病等，皮损局限，炎症反应弱，可能提示为系统性播散所致。

举例

▲炎性红斑：体癣

▲炎性结节：孢子丝菌病

▲疣状斑块：着色芽生菌病

▲坏死性斑块：曲霉病

▲脐凹状丘疹：隐球菌病

辅助诊断

病原学检查：为金标准，主要包括直接镜检、真菌培养、分子生物学诊断。

• 常用的显微镜检查的试剂有氢氧化钾溶液、美兰溶液、乳酸酚棉兰溶液，前者可溶解角质，利于观察真菌，后两者可将真菌染色，同样利于观察。

• 真菌培养可初步鉴定菌种，也可弥补单纯镜检假阴性的不足。常用培养基为沙氏培养基，常用培养温度27℃。

• 主要的分子生物学诊断是提取真菌DNA，用真菌通用引物或特异性引物进行扩增，最后测序，通常能鉴定到种。

组织病理检查：包括组织病理、特殊染色。

• HE染色：不掩盖真菌本身的颜色，但与组织着色相近，一般不易区别，但对于特殊形态的真菌可能有较强诊断价值，如曲霉/毛霉的特殊菌丝、孢子丝菌等的星状体结构、着色芽生菌病病原体的硬壳细胞等。

• 嗜银染色：使真菌孢子或菌丝壁染成深黑色，真菌轮廓清晰。

• PAS染色：将真菌和组织的多糖成分染成红色，核为蓝色，背景为绿色。

• GF染色：将真菌孢子染成紫红色，菌丝深蓝色，背景为黄色。

▲氢氧化钾制片：念珠菌病的孢子和假菌丝

▲氢氧化钾制片：皮肤癣菌的菌丝

▲乳酸酚棉兰染色：花斑糠疹的圆形孢子和短菌丝

▲HE染色：毛霉

▲六胺银染色：毛霉

▲PAS染色：Wangiella dermatitidis

治疗

抗真菌药物作用位点及其分类

注：棘白菌素类包括卡泊芬净、米卡芬净等；唑类包括酮康唑、益康唑、联苯苄唑、卢立康唑、伊曲康唑等。

抗真菌治疗药物选用原则

• 根据药物特性、药敏/抗菌谱、病原菌和本地区流行趋势等综合判断。

• 根据询证医学原则，尽可能遵循指南。

• 兼顾药物经济学因素。

• 调整药物时应以临床症状改善、真菌学清除为主要依据，同时参考体外药敏结果。

常用皮肤科抗真菌药物简述

• 口服制剂：常用药物有伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、两性霉素。

• 外用制剂：常用药物有特比萘芬、萘替芬、联苯苄唑/酮康唑/咪康唑/益康唑。

• 伊曲康唑抗菌谱广，适用于绝大多数皮肤真菌感染。

• 相比伊曲康唑，更多文献支持使用特比萘芬治疗甲真菌病及儿童头癣。

• 总的来说，两性霉素是非常有效的抗真菌药物，毒副作用大，主要用于严重和/或系统性真菌感染，尤其是免疫功能不全患者。

• 总的来说，酮康唑外用对马拉色菌效果最佳，萘替芬对皮肤癣菌效果最佳。

部分抗真菌药物安全性概览

注：加号表示毒性程度 －无毒性，+轻度，++中度，+++重度；NR为无研究数据；a 包括低钾血症和低镁血症