砒霜治血癌：研究揭示砒霜治血癌病机制 发现来自民间（图）

　　

　　深港在线　2015年度“求是奖”19日在中国科学技术大学颁发，哈尔滨医科大学附属第一医院教授张亭栋获得“求是杰出科学家奖”，厦门大学原核表达类病毒颗粒疫苗研究团队获得“求是杰出科技成就集体奖”，马明明、焦雷等10人获得“求是杰出青年学者奖”。深港

　　“求是奖”是香港求是基金会1994年创立的华人科学技术奖项，创始人为实业家查济民先生，秉持“雪中送炭”的宗旨，倡导“科学精神，人文情怀”的核心理念，22年来奖励与发掘了一批杰出科技人才。

　　获本年度“求是杰出科学家奖”的张亭栋，是使用砒霜（三氧化二砷）治疗白血病的奠基人。他从上世纪70年代基于中医药方开始探索研究，并于90年代与上海血液病学研究所等单位进一步开展研究，确认三氧化二砷是药剂中治疗白血病的有效成分，对急性早幼粒细胞白血病（APL）患者效果最好。他的发现通过与合作者的研究推广后，成为全球治疗APL白血病的标准药物之一。

　　三氧化二砷，俗称砒霜，分子式As2O3，是具商业价值的砷化合物及主要的砷化学开始物料。张亭栋是使用砒霜治疗白血病的奠基人，其发明通过与合作者的研究在1990年代后推广到全中国和全世界，成为全球治疗APL(急性早幼粒细胞白血病)白

血病的标准药物之一。

　　发现历程：来自民间

　　1950年，张亭栋从哈尔滨医科大学毕业，曾参加过西医学中医的训练班，从此以后便步入了中西医结合的研究之路。

　　上世纪70年代初，黑龙江省林甸县民主公社出现了一大批癌症患者。省卫生厅派出哈医大一院的5人专家小组前往调研，致力于研究血液病的张亭栋是组长。在住院的食道癌、子宫癌、胃癌患者纷纷向省城专家诉说病情时，一位曾被医院“判死刑”的食道癌老人的述说引起了关注，他说，他的病好多了，不仅能喝水，一顿还能吃两个馒头。经检查，这位老人果然癌肿萎缩，食道不再堵塞。是什么带来的奇迹？原来，此地一位老中医有个秘方，就是用中药砒霜、轻粉、蟾蜍等毒物配制验方，治疗淋巴结核。起初，这位老中医是用药捻子，后来被一位下乡巡回医疗的药师改为针剂，这位药师还在老中医的指点下把药涂在自己母亲身上治好了她的皮肤癌。

　　1973年1月，民主公社卫生院开始用它给病人进行肌肉注射治疗癌症，命名为“713”针剂。砒霜果真能治癌？经调查，大肠癌患者不便血了，宫颈癌患者的分泌物减少了，肝癌患者不疼了……于是，这个偏方被带回了哈医大一院，张亭栋和他的同事们开始了漫长的探索研究。

　　研究白血病治疗

　　二十世纪八九十年代，张亭栋和同事们在哈尔滨对白血病的治疗研究不断深入。同样研究该课题的上海第二医科大学、上海血液学研究所王振义教授和他的团队邀请张亭栋前往合作攻关。

　　张亭栋等人发现三氧化二砷可以治疗白血病，但其治病机理还难以表达清楚；而王振义等科学家发现砷剂对急性 早幼粒细

胞有诱导分化作用，并使癌细胞凋亡，这一研究成果表明，砷剂对胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等也显露出可喜疗效。

　　张亭栋1996年12月，全美血液学大会在美国召开，张亭栋和时任上海血液学研究所所长的陈竺受邀参加。陈竺发言时详细介绍了砷剂治疗复发的白血病症15例，其中14例获得完全缓解，当时，会场轰动了。1998年之后，国际医学界广为接受三氧化二砷对急性早幼粒白血病具有治疗作用。

　　在砷剂治疗白血病的课题研究上，张亭栋探索了一辈子。张亭栋和同事们开创的课题依然被哈医大一院的后继者们继续创新着。中国每年20多万支的生产量挽救了大量白血病患者的生命。

　　武警总医院血液科博士金哈斯完成的一项研究显示：砷剂是通过对人体基因甲基化模式的影响而治疗癌症或导致癌症的。有关专家指出，这一理论的提出，标志着中国在砷剂治疗白血病的机理研究方面取得了突破。

　　三氧化二砷俗称砒霜，是一种毒药，也是传统中药之一。20世纪 80年代末，中国学者开始应用砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病，取得令世人瞩目的成绩，但治疗机理一直不太清楚。因砒霜有急性毒性作用，长期接触还有致癌、致畸作用，所以用它治疗白血病引起了国内外学者的密切关注。国内很多学者对其治疗机理做了很多研究，但一直未能揭开这个谜。

　　金哈斯在导师、著名血液病专家楼方定教授的指导下，通过3年多的研究发现，砷剂治疗癌症或导致癌症的机理包括两个方面：其一，砷剂通过部分或选择性抑制s－腺苷甲硫氨酸依赖的甲基转移酶，从而降低s－腺苷甲硫氨酸的利用率，使其浓度增高，未受抑制的甲基转移酶使DNA中的胞嘧啶发生超甲基化。如果癌基因发生超甲基化，会起到治疗癌症的作用；如果抑癌基因发生超甲基化，则会导致癌症。其二，砷剂需要在肝脏内分解为一甲砷酸和二甲砷酸，其毒性才

能被解除。这个过程需要消耗s－腺苷甲硫氨酸的甲基，引起细胞内缺甲基状态，使甲基化模式不稳定，导致去甲基化。这时，若抑癌基因过分表达，可起到治疗癌症的作用；若癌基因过分表达，则可导致癌症。

　　金哈斯首次系统地阐明了砷剂既能治疗癌症又能导致癌症的原理。有关专家认为，这一研究是砷剂治疗白血病机理研究方面的新突破，为今后研究如何在增强砷剂对癌症的治疗作用的同时，尽量减少其毒副作用，更好地指导临床用药打下了坚实的基础。

　　砒霜治疗白血病机制

　　来自上海交通大学附属瑞金医院，中科院动物研究所，法国巴黎七大德尼·迪德罗大学等处的研究人员发表了了题为“From an old remedy to a magic bullet: molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia”的研究论文，讲述了三氧化二砷（俗称砒霜）这个古老的药方如何变成今天治疗白血病的利器的故事。这一研究成果公布在《血液》（Blood）杂志上。

　　文章的通讯作者是上海交通大学附属瑞金医院陈赛娟院士，其1989年获得法国巴黎第七大学博士学位，曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）变异型染色体易位t（11;17）并克隆了受累的PLZF基因，近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破，使APL有可能成为可治愈的白血病，为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。

　　白血病俗称血癌，是一种造血系统恶性肿瘤。慢性骨髓性白血病患者体内生成癌细胞的干细胞通常处于潜伏期，几乎不发生增殖，因此药物很

难对其奏效。

　　三氧化二砷是传统中药砒霜中的主要成分。上世纪70年代，哈医大一院中医科和血液科的医生创造性地将三氧化二砷应用于急性早幼粒细胞白血病（M3型）的患者，之后又拓展到经维甲酸治疗复发的M3型病例上，其完全缓解率突破90%以上。在此临床报告的基础上，上海陈竺、王振义等学者首次从分子生物学及基因水平揭示了三氧化二砷诱导早幼粒白血病细胞凋亡的机理。此后，全世界的学者开始将三氧化二砷引入肝癌、淋巴瘤等多种肿瘤的研究领域，取得了一项又一项科学成果。

　　近年来，陈竺陈赛娟等人发现了三氧化二砷（俗称砒霜）治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）分子机制，揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷剂治疗APL的直接药物靶点。

　　他们发现三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生构象变化和多聚化，继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论，对于推动其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。