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中牧抗生素讲堂 中牧股份作为中国最大的动物保健品生产企业和中国饲料添加剂骨干企业，秉承“保护动物安全，关爱人类健康”的企业宗旨，始终致力于“新型、环保、安全、绿色”的高科技产品的研发、生产和服务。为促进行业健康发展，维护广大畜牧业从业人员的利益，特开设“中牧抗生素讲堂”，客观地进行抗生素相关知识的科普。我们也真诚地欢迎您提出意见与建议。 第一期 中牧抗生素讲堂——大环内酯篇（上） 大环内酯类是一类具有14-16元大环的内酯结构的弱碱性抗生素。自1952年发现代表品种红霉素以来已连续有竹桃霉素、螺旋霉素、吉他霉素、罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素及它们的衍生物问世，并出现动物专用品种如泰乐菌素、替米考星、泰万菌素等。阿维菌素、伊维菌素也属大环内酯类，具有广谱杀寄生虫作用，并无抗菌活性。属十四元大环的有红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素等。阿奇霉素属十五元大环内酯类。十六元大环内酯类包括泰乐菌素、替米考星、麦迪霉素、螺旋霉素等，大环内酯类抗生素应用在兽医临床上已有十几年的历史，在治疗畜禽呼吸道及消化道疾病方面起到了不可替代的作用，为养殖业带来了很好的经济效益。其中使用最为广泛的当属动物专用的泰乐菌素及其衍生物，本期“中牧抗生素讲堂”我们首先对十六元环大环内酯类动物专用抗生素做一个概述。 泰乐菌素，首先于20世纪50年代从泰国土壤中分离得到，产生菌主要为弗氏链霉菌，随后经过研究通过弗氏链霉菌培养液中提纯得到该产物，这也是延续至今的工业化生产泰乐菌素的方式，即通过生物发酵生产，成品一般为酒石酸盐和磷酸盐等。 泰乐菌素主要由泰乐菌素A、B、C、D四个组分组成，其化学结构图见图1、表1。四组分中除泰乐菌素D组分基本无抗菌活性外，A、B、C均有抗菌活性，其中以A组分抗菌活性为最高，泰乐菌素A所占比例不低于80%。 图1：泰乐菌素化学结构图
注：osly为碳霉糖 表1 泰乐菌素化学结构 泰乐菌素作为兽用专用抗生素药，抗菌谱广，对支原体抗菌效果明显，可用于治疗由耐青霉素细菌引起的感染，主要抗G ，对大部分G-、螺旋体也有作用，广泛用于饲料添加剂和动物治疗，促进畜禽生长，提高饲料利用率。 泰乐菌素的抗菌作用机理是通过与核糖体50S亚基结合而选择性抑制原核生物细胞蛋白质的合成，属于生长期抑制剂。由于核糖体RNA结构的改变可以引起对大环内酯类抗生素的抗性，因此存在耐药性的问题。近年来的研究发现，泰乐菌素在畜禽体内存在药物残留，再加之其与红霉素等人用抗生素的结构有很大的相似性，所以为避免某些病原菌产生对某些人用大环内酯类抗生素（主要为红霉素家族）的交叉抗性，欧盟已经禁止了泰乐菌素作为饲料添加剂在畜禽养殖中的继续使用。 研究发现，抗生素相关基团的修饰，可以提高抗生素的稳定性，降低副作用，提高血药浓度。国内外一直没有停止相应的研究，通过化学合成和生物转化的手段，生产出一系列的泰乐菌素的衍生物，这些衍生物在药效上大大高于泰乐菌素，在药物残留、耐药性等方面比泰乐菌素表现出很大的优势，有逐渐取代泰乐菌素的趋势，其中已经工业化生产的是替米考星和泰万菌素。 替米考星，是20世纪80年代于美国开发出的泰乐菌素半合成的兽用专用抗生素药，化学名称为20-去氧-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）脱碳霉糖泰乐菌素（见图2），分子式C46H80N2O13，分子量：869.15，是通过将泰乐菌素水解得到泰乐菌素B后和3,5-二甲基哌啶反应生成，是顺反异构体的混合物，合成路线见图3，成品一般为磷酸盐。 图2 替米考星化学结构图 图3 替米考星化学合成路线图 从结构图和合成路线中不难看出，替米考星本质上也是一种十六元环大环内酯类药物，也就是我们俗称的第二代大环内酯类动物专用抗生素，而实际情况替米考星的确也是在研究泰乐菌素衍生物的过程中发现的一种活性很好的产物。 构效关系的研究提示，大环内酯类抗生素4’位酰基化后，其体内抗菌活性显著改观，对治疗大环内酯类抗性菌株的感染有更好的疗效。泰万菌素，就是对泰乐菌素A组分进行3位乙酰化，4’位异戊酰化的泰乐菌素衍生物，化学名称为3-O-乙酰基-4’ –O-异戊酰基泰乐菌素，分子式C53H87NO19，分子量1041，化学结构见图4。泰万菌素是21世纪后上市的第三代大环内酯类动物专用抗生素，之前直译名称为乙酰异戊酰泰乐菌素，逐渐规范统一称为国际通用名泰万菌素。生产途径是通过细胞培养和生物转化方式，向一种耐热链霉菌ST.E1的发酵液中补入泰乐菌素溶液，从而生成一种更加安全高效的泰乐菌素衍生物——泰万菌素，其成品一般为酒石酸盐。 图4 泰万菌素化学结构图 不同于替米考星化学合成的方法，泰万菌素相关基团的修饰是通过生物转化完成的，即通过将生物发酵产生的泰乐菌素为原料，利用另一菌种进行二次发酵以完成对目标位点的酰基化。
因为篇幅的关系，本期“中牧抗生素讲堂——大环内酯篇（上）”就先将目前最热门的动物专用十六元环大环内酯类抗生素的概况呈现给大家，泰乐菌素及其衍生物的抗菌作用机理是类似的，文中就没有一一赘述，下期我们会详细剖析它们的药理药效、耐药性、残留等临床使用情况的异同，敬请期待。 |
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