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围绝经期子宫肌瘤,需要特殊处理吗?

2016-03-17  ShirelyLe...

围绝经期激素水平的变化对子宫肌瘤有什么影响呢?


作者:叶明珠 薛敏 邓新粮

来源:《中国实用妇科与产科杂志》


子宫肌瘤(uterine leiomyoma)是妇女生殖器最常见的良性肿瘤,多发年龄为30~50岁,且在该年龄段内随年龄增长发病率增加,其中40~50岁妇女发病率为51.2%~60%,50岁时其发病率可高达70%~80%。目前临床上对于子宫肌瘤的处理已有多种方法,但由于子宫肌瘤的性激素依赖性特点,对于体内性激素水平不同的各年龄段妇女,其治疗方法的选择策略也有所不同。围绝经期(perimenopausal period)妇女是子宫肌瘤的高发人群,因该部分人群性激素水平及生理特征的特殊性,长期以来,对于围绝经期妇女子宫肌瘤的治疗常陷入“坐以待毙”即不予处理等待绝经和“一了百了”即子宫切除两个极端。本文则通过概括分析子宫肌瘤的临床病理特征,以及围绝经期妇女的生理特点,进一步阐述围绝经期子宫肌瘤的处理方法及选择策略。


1、子宫肌瘤


子宫肌瘤由子宫平滑肌及纤维结缔组织构成,又称为子宫平滑肌瘤,是良性平滑肌肿瘤,其恶变率低,不足1%。目前子宫肌瘤的病因尚不明确,但其发病高危因素可能包括:种族、遗传因素、内源性雌激素水平、妊娠(保护因素)、感染甚至生活及饮食习惯等。有研究已明确,子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤,雌激素(E)和孕激素(P)均可刺激子宫肌瘤生长。按其与子宫肌壁的关系分类,子宫肌瘤通常分为肌壁间、浆膜下及黏膜下肌瘤三大类。2011年,国际妇产科联盟(FIGO)提出了新的更细致的子宫肌瘤分类方法,即将子宫肌瘤分为0~8型。各种类型的子宫肌瘤有不同的临床特征,在治疗上也不同。子宫肌瘤大部分无明显临床症状,如出现症状,则与瘤的类型、大小、数目及是否有并发症有关,常表现为月经改变、白带增多、腹部肿块,甚至出现压迫症状,育龄期妇女也可出现不孕及流产。在临床上,根据患者病史及体征子宫肌瘤不难作出诊断,如有疑问也可通过超声及磁共振成像(MRI)等影像学检查或宫腹腔镜等方法辅助诊断。


2、围绝经期妇女生理特征及其对子宫肌瘤的影响


围绝经期是指妇女绝经前后的一段时期,包括从临床特征、内分泌及生物学方面开始出现卵巢功能减退的征兆,至末次月经后一年。围绝经期包括绝经过度期、最后1次月经和绝经后1年,其本质是卵巢功能动态衰退的过程,包括卵巢储备功能的加速下降和和生殖激素波动性变化。妇女进入围绝经期后,体内与卵巢功能相关的激素水平变化无常,但总体趋势为:E及P水平下降,从而刺激垂体释放卵泡雌激素(FSH)及促黄体生成素(LH)增高。从而出现月经模式改变、生育能力下降、绝经症状、以及各种慢性疾病危险性增加。


围绝经期激素水平的变化对子宫肌瘤有什么影响呢?首先,围绝经期子宫肌瘤的生长速度下降。Peddada等研究了72例围绝经期妇女的262个子宫肌瘤发现,其生长速度不同时间下不同,但是总体来说随年龄增长,其生长速度下降。第二,围绝经期尤其是绝经后,子宫肌瘤可发生萎缩,发病率降低。一项前瞻性的影像学研究发现,3%~7%未治疗的围绝经期子宫肌瘤在3个月至3年内发生萎缩。有研究表明,绝经后子宫肌瘤内细胞体积缩小,且绝经后子宫肌瘤的发病率更低。第三,对于子宫肌瘤所引起的症状,虽然文献常指出绝经后子宫肌瘤的症状即可消失,但在一项关于马萨诸塞州不规则阴道流血妇女的相关研究发现,黏膜下肌瘤患者围绝经期可引起不规则阴道流血,甚至绝经后无论是否使用雌激素仍可能出现不规则阴道流血。而关于绝经后激素替代治疗(HRT)对子宫肌瘤的影响,目前研究结果并不一致,一些研究表明HRT增加了绝经期妇女子宫肌瘤诊断及治疗的概率,而Colacurci等和Palomba等则发现经皮给药的HRT并不增加子宫肌瘤的体积。此外还有研究表明,绝经后开始HRT的患者子宫肌瘤萎缩可能推迟,且继续出现阴道流血的症状的概率增加。


3、围绝经期子宫肌瘤的治疗方法


大部分子宫肌瘤无明显临床症状,可不予治疗;但大约20%~25%子宫肌瘤可能导致异常子宫出血、贫血及不孕等症状,需要治疗。子宫肌瘤常用的治疗方法包括期待疗法、药物治疗、手术治疗及近些年逐渐出现的新的治疗方法,以下对各种治疗方法在围绝经期子宫肌瘤治疗中的应用进行分述。


3.1   期待疗法   期待疗法即为定期随访观察而不需要特殊处理,对于围绝经期子宫肌瘤患者,因其绝经后肌瘤有自然萎缩可能,期待疗法更尤其独特的优势。但并非所有的围绝经期子宫肌瘤均适合期待疗法,且并非一旦选择期待疗法就必须一味的期待下去,不予任何治疗。一般来讲对于无明显症状或症状轻微的,子宫小于孕12周的围绝经期子宫肌瘤适合选择期待疗法。对于症状严重者仍需积极手术治疗。此外如前所述,黏膜下肌瘤即使就诊时症状不明显,但其症状可能在围绝经期甚至绝经后期持续存在,也建议积极手术治疗。


对于选择期待疗法的患者,治疗前需完善分辨率较高的超声,必要时完善MRI平扫及增强检查排除恶性。每3~6月复查1次,随访期间需注意患者有无相关症状出现,需行妇科检查及超声等辅助检查,明确肌瘤是否增大及恶变可能。如出现月经改变、压迫症状或发现肌瘤迅速增大者需终止期待疗法,采用手术治疗。


3.2   药物治疗   子宫肌瘤的发生与生长具有激素依赖性,这为子宫肌瘤的激素对抗药物治疗提供了理论基础,且早在半个世纪前就开始了相关治疗。但一直以来,子宫肌瘤的药物治疗对于临床医生如同“鸡肋”一般,弃之可惜,用之效果有限。一方面药物疗效轻微,持续时间短暂,在子宫肌瘤治疗中的应用十分有限;另一方面,药物具有副反应,尤其是大部分药物为激素抑制性药物,对生育能力的影响尚不清楚,限制了其在年轻育龄期妇女中的应用。但对于围绝经期子宫肌瘤患者,因绝经后子宫肌瘤有出现自然萎缩、症状消失可能,如合理使用药物治疗,能够控制肌瘤症状至绝经,则可减少手术干预的概率,收获较好的治疗效果。目前子宫肌瘤的药物治疗主要有以下几种。


3.2.1   雌激素和孕激素   雌激素和孕激素联合治疗包括短效口服避孕药对暂时性减少子宫肌瘤所致月经过多是有效的,且目前无证据证明低剂量的雌孕激素可导致肌瘤生长。但对于围绝经期妇女在采用雌孕激素治疗子宫肌瘤时,应充分评估患者是否有激素使用禁忌证,减少因激素使用所导致的内膜病变及心脑血管疾病。


左炔诺孕酮宫内节育系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS),是一种能稳定释放左炔诺孕酮的T型节育环。因其释放的左炔诺孕酮可局部作用于子宫内膜使其萎缩从而减少月经量,2009年美国食品药品监督管理局(FDA)通过其具有避孕作用外,还可用于治疗上环所致的月经量过多。有大量研究表明LNG-IUS能有效减少子宫肌瘤所致的月经过多的月经量,提升患者血红蛋白,但并不能使子宫肌瘤缩小。因此,在合并月经过多,但子宫肌瘤较小的患者可考虑宫内上曼月乐治疗,且因其局部作用的优点,对于围绝经期妇女减少孕激素的全身副反应,相对更安全、持久。


3.2.2   促性腺激素释放激素(GnRH)类似物   GnRH类似物是在天然的GnRH分子结构进行修饰而合成的一系列肽类物质,包括GnRH激动剂(GnRHa)和GnRH拮抗剂,目前临床上使用的主要为GnRHa。GnRHa是目前FDA认证的惟一用于短期缩小子宫肌瘤体积,改善肌瘤症状的药物。在用药3~6个月,肌瘤体积可缩小50%~77%,明显改善肌瘤相关月经过多等症状,提升血红蛋白水平。但对于其使用时间,一般限制在3~6个月,停药后随着患者月经的恢复,子宫肌瘤又开始增大,在6个月内多数又重新恢复到原来大小。因此,目前GnRHa治疗子宫肌瘤应用最多的适应证为大肌瘤伴有严重贫血患者的术前辅助治疗。而对于围绝经期患者,GnRHa的使用可能使一部分近绝经期患者提前过度到绝经,从而使肌瘤自然萎缩。尤其是对于一些围绝经期有严重合并症无法耐受手术治疗的患者,GnRHa的使用可能使其避免手术治疗,或可暂缓手术,控制合并症。


在GnRHa治疗中应注意其副反应,主要包括因低雌激素水平所致的出汗、潮热、情绪不稳定等绝经期综合征以及骨丢失等,因此,在治疗过程中应注意“反向添加”。常用方案有:先用GnRHa3个月使肌瘤缩小后再加用雌激素及孕激素贯序或联合用药。或采用从治疗开始即口服替勃龙片2.5 mg,每日1次。


3.2.3   米非司酮   米非司酮具有抗孕激素的作用,减少子宫肌层及肌瘤中孕激素受体的数量,也是临床较常用的子宫肌瘤治疗药物。有研究表明米非司酮可缩小子宫肌瘤体积,并改善肌瘤症状,相关剂量在2.5~50mg,每日1次不等,但其具有促进子宫内膜增生作用。新近文献表明低剂量如5~10mg,每日1次的米非司酮可促使肌瘤缩小、改善症状的同时,促进子宫内膜增生作用小。我国目前一般应用10mg,每日1次,口服连续3个月治疗子宫肌瘤,适应证与GnRHa基本相同。


此外临床上还有使用芳香化酶抑制剂如来曲唑以及雄激素类药物丹那唑等治疗子宫肌瘤。


3.3    手术治疗    手术治疗仍是有症状子宫肌瘤的主要治疗方法,目前子宫肌瘤的手术治疗主要包括子宫肌瘤剔除术及子宫切除术。手术方式、路径多样,以微创手术为主,各种方法均可用于围绝经期子宫肌瘤的治疗,但具体手术方式的选择需在充分了解各种方法特点前提下根据患者病情个体化选择。


3.3.1   子宫切除术   子宫切除术是目前围绝经期子宫肌瘤手术治疗的主要治疗方法,对于无生育要求、有症状的子宫肌瘤,子宫切除是一种根治方法。而对于无症状的子宫肌瘤,子宫切除术仅适用于绝经后未行HRT而增大的子宫肌瘤。


3.3.1.1   子宫全切 vs.子宫次全切   子宫切除术包括子宫全切术及子宫次全切除术,其中子宫次全切除术仅切除宫体,可保留宫颈,可减少术后妇女性器官缺失感。既往认为,与子宫全切相比,子宫次全切除术可改善妇女子宫切除术后性生活质量及并减少术后远期出现盆腔脏器脱垂可能。但美国妇科内镜协会(AAGL)2014年发表的腹腔镜子宫次全切除指南指出,目前尚无明确证据证实其较子宫全切术后出现膀胱、肠道、性生活、术后远期盆腔脏器脱垂概率降低,且子宫次全切除术后有发生宫颈残端癌、残端肌瘤可能。因此,目前子宫次全切除术仅适用于年龄<40岁要求保留宫颈者或术中盆腔粘连严重无法行子宫全切除术者。而对于围绝经期患者全子宫切除术已成为目前常规的子宫切除术。


3.3.1.2   不同手术途径的子宫切除术   子宫切除术可通过不同途径完成,主要包括开腹、经腹腔镜及经阴道途径。其中开腹子宫切除术是传统的子宫切除方式,可行子宫全切及子宫次全切除术,适用最为广泛,尤其对于子宫大于孕14周,盆腔粘连严重、及由于各种原因无法行微创手术的情况下只能选择开腹子宫切除术。但开腹手术的缺点也十分明显,如腹部创伤大、对腹腔干扰大、术后恢复慢等。在20世纪80年代,包括阴式及腹腔镜手术的微创手术治疗,已逐渐被重视及蓬勃发展。


经阴道子宫切除术,多为子宫全切术,具有腹壁无瘢痕、术后恢复快、腹腔干扰小、费用低等优点,但因阴道内空间狭小的局限性,阴式子宫切除术有一定的适应证。传统的非脱垂经阴道子宫切除术限定子宫体积<12孕周,但随手术水平的提高及手术器械的改进,目前认为,子宫<14~16孕周,重量600~700g以下子宫行经阴道子宫切除术是安全的。此外对于阴道狭窄,有手术史、盆腔炎、盆腔子宫内膜异位症等引起盆腔严重粘连者等不宜选择。阴式手术处理附件困难,因此,术前尽量排除子宫肉瘤及其他需行附件切除的情况。


腹腔镜下子宫切除术包括腹腔镜下子宫次全切除术、腹腔镜下筋膜内子宫切除术,腹腔镜下全子宫切除术及腹腔镜辅助阴式子宫切除术。与开腹手术相比,腹腔镜更加微创、术后恢复快,对盆腹腔干扰小;与阴式手术相比,腹腔镜则能够更充分的暴露盆腹腔结构,且腹腔镜有放大术野的作用,能更好减少手术并发症,扩展了阴式手术的适应证。目前腹腔镜下子宫切除术尚无明确手术适应证,但腹腔镜手术同时受手术器械及术者腹腔镜手术水平限制。


3.3.1.3   围绝经期子宫肌瘤行子宫切除术术式选择。  围绝经期患者常合并功血,且大部分已完成生育,如行手术治疗,尤其对于肌瘤多发、体积较大、症状严重的患者,子宫切除术是常选择的方式。在选择子宫切除手术方式时,除患者强烈要求保留宫颈外,以子宫全切术为主。而对于子宫切除术的手术途径选择,则需根据各种手术的适应证、禁忌证、患者具体病情、以及医疗器械及手术医生各类手术掌握情况具体决定。如患者子宫大小适中、无盆腔严重粘连及阴道过小等禁忌证,则尽量选择微创手术。但如子宫体积巨大,尤其合并阔韧带肌瘤、宫颈肌瘤等增大手术难度的特殊部位肌瘤,必要时应果断选择开腹子宫全切术,否则盲目选择“微创”反而可能造成“重创”。此外如患者已绝经或肌瘤短期内迅速增大、MRI提示子宫肉瘤可能、术中肌瘤性状异常快速病检提示恶性可能者,术中同时可行双侧附件切除术。


3.3.2   子宫肌瘤剔除术


3.3.2.1   围绝经期子宫肌瘤是否可选择子宫肌瘤剔除术?  子宫肌瘤剔除术即保留子宫,仅切除肌瘤的手术方式。一般适用于有生育要求、要求保留子宫的年轻患者。但并非围绝经期患者不能选择子宫肌瘤剔除术,近些年有生育要求的围绝经期患者越来越多。此外,子宫不仅仅是生育的器官,同时也是性器官、甚至有研究表明可能具有一定的分泌功能,有些妇女对于子宫的缺失具有巨大的心理负担。因此,部分围绝经期子宫肌瘤患者也要求保留子宫,在这些情况下,排除肌瘤恶性可能及其他需行子宫切除的情况后,子宫肌瘤剔除术也是可供选择的手术方式。


3.3.2.2   子宫肌瘤剔除术的手术途径  子宫肌瘤剔除术一般可分为经宫腔镜、经腹及经阴式途径手术。


经宫腔镜下子宫肌瘤切除术是治疗子宫黏膜下肌瘤的首选方法。肌瘤的大小、类型及其与子宫肌层的关系是手术能否成功的关键。一般情况下宫腔镜下子宫肌瘤电切术对于肌瘤在3~5cm以内的黏膜下肌瘤常可直接切除,对于部分超过5cm或肌瘤一半以上位于肌壁间的黏膜下肌瘤需行二期黏膜下肌瘤电切术或选择经腹腔镜下肌瘤剥除术。对于宫腔镜下黏膜下肌瘤电切术,如肌瘤过大术前可给予GnRHa等药物预处理,待肌瘤缩小后进一步手术,减少手术时间过长而造成的灌注液过量吸收综合征。因电切镜镜鞘较大,为预防术中扩宫所致宫颈损伤,术前应充分进行宫颈准备,可使用宫颈扩张棒或米索前列醇片软化宫颈。宫腔粘连是黏膜下肌瘤电切术的并发症之一,因此,术中应尽量保护子宫内膜,尤其是对于围绝经期仍有生育要求的患者,其自身子宫内膜恢复已较慢,则更需保护其子宫内膜。术中适当使用卵圆钳钳夹等物理方法,必要时可选择MyoSure手术或HEOS宫腔镜手术通过物理手段切除肌瘤,尽量减少电切对子宫内膜的损伤。对于多发子宫黏膜下肌瘤,如患者有生育要求,可将相对黏膜面子宫肌瘤分次手术治疗。同时术中可适当使用缩宫素,尤其对于部分位于肌壁间的黏膜下肌瘤,使用缩宫素可使肌层内的瘤体向宫腔内突出,易于手术操作的进行,且缩宫素的应用使子宫肌层开放的血管闭合,也可减少术中出血及灌注液吸收过多。对于围绝经期子宫黏膜下肌瘤患者,尤其是对于阴道流血症状明显,而肌瘤不大的患者应充分考虑到其合并功血的可能,需注意观察术后月经改善情况,必要时可联合使用子宫内膜去除术如NovaSure等治疗。


经腹子宫肌瘤剥除术包括传统的开腹子宫肌瘤剔除术和腹腔镜下子宫肌瘤剔除术。其中开腹子宫肌瘤剔除术使用范围广,对于子宫肌瘤大小、位置限制较小,同时能够完整将剥除的肌瘤取出,减少术中标本残留,且具有手的触觉,进一步减少术中小子宫肌瘤的残留。但开腹子宫肌瘤剥除术引起损伤相对较大、术后恢复慢,大部分情况下已被腹腔镜下子宫肌瘤剥除术所代替。


腹腔镜肌瘤剔除术适用于以下情况:(1)浆膜下或阔韧带子宫肌瘤;(2)单发、大小为7~10 cm 的肌壁间子宫肌瘤;(3)3~4个直径≤6 cm的肌壁间子宫肌瘤。腹腔镜下肌瘤剥除的一个重要问题是肌瘤残留、复发问题。因腹腔镜手术缺少触觉,术中易造成子宫肌瘤的残留,尤其对于多发性子宫肌瘤残留概率增大。而对于其是否增加子宫肌瘤的术后复发率,目前仍不明确。Rossetti等研究认为,腹腔镜和开腹手术术后肌瘤复发率无明显差别;但另有报道却认为,腹腔镜组复发率明显高于开腹手术组。为减少腹腔镜子宫肌瘤剔除术后子宫肌瘤的残留和复发,对于多发子宫肌瘤,术前需行超声甚至MRI检查明确肌瘤个数并定位,对于过于多发围绝经期子宫肌瘤患者如无生育要求建议子宫切除,如要求保留子宫建议开腹剔除。


阴式子宫肌瘤剔除术同时具备开腹手术及腹腔镜手术的优点,不仅微创而且克服了腹腔镜缺乏触觉的问题。但因术野较小,受子宫肌瘤位置、大小、阴道宽敞程度的限制,并未广泛开展。一般适用于:阴道较宽松、无盆腔粘连,子宫活动度好、不超过2个直径<7cm的宫颈肌瘤、前后壁近子宫下段的浆膜下及肌壁间肌瘤。


4、其他治疗方法


临床上子宫肌瘤的治疗还有子宫肌瘤的凝固、消融治疗,如最常见的为高强度聚焦超声治疗。以及子宫肌瘤的子宫动脉栓塞术。


4.1  高强度聚焦超声治疗(high intensity focused ultrasound,HIFU)  HIFU治疗子宫肌瘤,是利用超声波的可聚焦性和能量可透人性,从体外将低能量的超声波聚集于体内病灶,引起瞬态高温效应后,使靶区内组织温度在0.5~1.0 S内骤升至65 ~100℃,使受损组织出现凝固性坏死继而逐渐被机体溶解吸收或纤维化。该治疗具有创伤小、并发症少、术后恢复快,无需麻醉、和保留子宫等优点。适用于HIFU定位成功,有较好的声通道、要求保留子宫行HIFU治疗的患者。已有大量研究表明,HIFU治疗子宫肌瘤可缩小肌瘤体积,并改善肌瘤症状。


对于围绝经期但尚未绝经的子宫肌瘤患者,如要求保留子宫,排除恶性后HIFU治疗也是值得推荐的方法。原因为:一方面HIFU治疗创伤小,可避免手术所致损伤;另一方面,围绝经期患者激素水平相对较低,也减少了HIFU治疗后肌瘤再发的概率。但对于已绝经后患者因肌瘤吸收较慢,不建议行HIFU治疗。


4.2  子宫动脉栓塞术 (uterine arterial embolization,UAE)  子宫动脉栓塞术也是治疗子宫肌瘤的有效方法,为要求保留子宫的子宫肌瘤患者提供了新的选择。其机制是栓塞肌瘤的供血动脉,引起肌瘤的缺血缺氧坏死吸收,导致肌瘤细胞总数的明显减少,致使瘤体萎缩,从而缓解或消除其伴有的一系列临床症状。有研究表明经子宫动脉栓塞术后6月肌瘤体积缩小40%~70%,治疗1年后症状缓解率达87%~100%。但因UAE可能导致卵巢功能减退甚至卵巢早衰,因此对于有生育要求的围绝经期妇女选择需慎重。


总之,子宫肌瘤高发于围绝经期妇女,理论上围绝经期子宫肌瘤的处理与妇女其他时期子宫肌瘤的处理方法相同,但因围绝经期妇女的雌激素特点,该时期妇女子宫肌瘤的治疗也有其特点。在临床工作中,临床医生需根据子宫肌瘤的大小、类型及症状,患者的年龄、保留子宫及生育的意愿,以及所在医院医疗器械水平和手术医生的经验等综合选择,选择合理的个体化的治疗方案,做到有效治疗子宫肌瘤的同时,将治疗创伤降低到最小。同时在治疗过程中还可以考虑多种治疗方案相联合,提高治疗效果。


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