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肿瘤生物治疗进展-细胞治疗 山东大学药学院 张建 第一部分 概述 一、肿瘤生物治疗概念的演变 手术治疗、放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）是应用机械、物理和化学的原理来治疗肿瘤，生物治疗是应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤，其作用机制包括：（1）干扰肿瘤生物学行为，如肿瘤的生长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管形成；（2）调节宿主的抗肿瘤免疫反应；（3）使细胞毒性物质集中于肿瘤组织。肿瘤特异性（选择性）是生物治疗的基本特点。 1894年美国医师Coly首先用细菌毒素治疗肉瘤，是肿瘤生物治疗的鼻祖。现代肿瘤生物治疗起始于1986年美国食品药品监督管理局（FDA）批准干扰素a上市。在20世纪80年代之前，生物治疗（biotherapy）等同于免疫治疗（immunotherapy）。在20世纪80年代之后，由于细胞生物学、分子生物学、分子免疫学、基因工程技术和计算机技术的发展，认识到细胞内外通路调节肿瘤细胞基本生物学行为，导致信号通路紊乱的根本原因是癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常，肿瘤细胞的信号通路与正常细胞的信号通路存在一定的差异。生物治疗借助肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，以核酸、蛋白、细胞核小分子化合物为治疗介质，以肿瘤特异性信号通路为主要作用靶点，发展肿瘤选择性强、毒副反应低、高治疗指数的治疗技术和药物。因此，生物治疗的范畴比免疫治疗更为广泛，免疫治疗仅是生物治疗的一个分支。有足够的临床证据表明，生物治疗不仅能治疗临床可见的肿瘤，而且能延长肿瘤患者的生存期，改善预后。这种治疗水平保障了生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗策略。 二、生物治疗技术和药物分类 目前，已用于临床的生物治疗技术和药物主要包括：细胞因子，如干扰素（interferon, IFN）、白细胞介素（interleukin, IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）等；单克隆抗体，如利妥昔单抗（rituximab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、西妥昔单抗（cetuximab）、贝伐单抗（bevacizumab）等；免疫效应细胞，如肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）、淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer, LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer,CIK）、自然杀伤细胞（natural killer, NK）等；免疫刺激剂，如肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗、蛋白质疫苗、卡介苗、OK-432等；基因药物和免疫毒素，如重组人p53腺病毒、自杀基因等；作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物，如伊马替尼（imatinib）、吉非替尼（gefitinib）、埃罗替尼（erlotinib）和维甲酸等。 三、免疫系统在抗肿瘤中的作用 免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞;另一方面，癌症细胞的大量增殖会进一步抑制患者的免疫功能，而且癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。 1.什么是免疫？ 我们生存在一个充满复杂感染源的、敌对的世界里，我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭，保护机体健康，这种防御能力被称为免疫。机体的防御机制主要分为两类：根据是针对一种初次接触的病原体还是已经接触过的病原体分为天然免疫和获得性免疫。 （1）天然免疫反应：先天就具备的对某种病原体的免疫力。天然免疫不需要预先与抗原接触，且人一生中多次与同种病原体接触也不会对天然免疫有明显的影响。天然免疫是人类在长期的种系发育和进化过程中，逐渐建立起来的防御病原体的一系列功能。其特点是人生来就有，并能遗传给下一代，而且不同种的生物免疫系统有差异。例如人不会得鸡霍乱也不会被犬瘟病毒感染；同样，动物不会患麻疹。天然免疫与人体的组织结构和生理功能有密切联系。 （2）获得性免疫反应：也称适应性免疫力，对初次接触的病原体反应弱，但是对再次接触同种病原体的反应异常增强。其特点是后天获得、具有针对性、具有免疫记忆性。 2.免疫系统的组成 免疫系统（immune system）是生物体内一个能辨识出“非自体物质”（通常是外来的病菌）、从而将之消灭或排除的整体工程之统称，是由淋巴器官、淋巴组织、免疫细胞、免疫分子组成的。 免疫器官包括骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等；免疫组织指机体内，特别是消化道、 呼吸道粘膜内，存在的许多无被膜的淋巴组织；免疫细胞包括淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等；免疫分子包括补体、免疫球蛋白、细胞因子等。 免疫系统广布全身，错综复杂，特别是免疫细胞和免疫分子在机体内不断地产生、循环和更新。免疫系统具有高度的辨别力，能精确识别自己和非己物质，以维持机体的相对稳定性；同时还能接受、传递、扩大、储存和记忆有关免疫的信息，针对免疫信息发生正和负的应答并不断调整其应答性。因此，免疫系统在功能上与神经系统和内分泌系统有许多相似之处。 然而，免疫系统功能的失调也会对人体极为不利。人体的识别能力异常容易导致过敏现象的发生（使用某种食物、注射药物出现过敏反应，甚至导致休克），反之则会引起反复感染；人体的自我稳定能力异常，会使免疫系统对自身的细胞作出反应，引发自身免疫疾病，诸如风湿性关节炎、风湿性心脏病等；人体的免疫监视的功能降低，如同失去了一位“警卫员”，使肿瘤有了可乘之机。由此可见，人体免疫系统对人类的健康起着举足轻重的作用，如果它的功能不稳定，人类很有可能会被病毒、细菌这些病原体侵害、折磨。 4.免疫细胞 （1）天然免疫系统由肥大细胞、单核/巨噬细胞、中性/嗜碱性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和补体组成。在感染早期，它们通过识别细菌、病毒等微生物表面的特征性分子模式抑制其在体内繁殖、扩散或将之清除，但不能识别其他微生物产物（如蛋白质），且无免疫记忆功能。 自然杀伤细胞（NK） NK细胞（natural killer cell，自然杀伤细胞）是与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞数量较少，在外周血中约占淋巴细胞总数的15%，在脾内约有3%~4%，也可出现在肺脏、肝脏和肠粘膜，但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。 NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。NK细胞可非特异直接杀伤靶细胞，NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）、同种异体移植的器官、组织等。NK细胞表面受体（NKR）可以识别被病毒感染的细胞表面表达的多糖分子。NK细胞的杀伤效应是由其活化后释放出的毒性分子介导，如穿孔素、颗粒酶和TNF-α（肿瘤坏死因子）等。 树突状细胞（DC） 树突状细胞（Dendritic cells, DC），外形不规则，细胞核大、不规则，细胞质较少，由于这类细胞具有长的胞浆突起，呈树突状，故称之为树突状细胞。DC存在于除脑组织外的所有组织和器官，是机体功能最强的专职抗原递呈细胞。它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好。有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+ T细胞为主体的细胞免疫应答，这也是DC作为免疫治疗手段的基础。 巨噬细胞（macrophage） 巨噬细胞是一种位于组织内的白细胞，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞，在脊椎动物体内参与非特异性防卫（先天性免疫）和特异性防卫（细胞免疫）。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用（即吞噬以及消化），并激活淋巴细胞或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。 巨噬细胞也是一类重要的抗原递呈细胞。在抗肿瘤免疫中，巨噬细胞具有抗原递呈功能，参与调解T细胞的特异性免疫应答。未活化的巨噬细胞对肿瘤细胞无杀伤作用，活化后可作为效应细胞发挥非特异性杀伤作用。但是过度活化的巨噬细胞可抑制淋巴细胞的增殖，抑制NK和CTL的抗肿瘤活性。肿瘤细胞产生的许多细胞因子能够逆转和抑制活化的巨噬细胞的细胞毒活性，诱导巨噬细胞的抑制活性。 （2）获得性免疫细胞 特异性免疫细胞指T细胞和B细胞。 T淋巴细胞（又名T细胞） T细胞和B淋巴细胞（又名B细胞）都起源于造血干细胞。T细胞随血循环到胸腺，在胸腺激素等的作用下成熟，B细胞则在骨髓或腔上囊发育成熟。然后再随血循环到周围淋巴器官，在各自既定的区域定居、繁殖。受抗原激活即分化增殖，产生效应细胞，行使其免疫功能。T细胞是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞。T细胞是相当复杂的不均一体、又不断在体内更新、在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群。按其功能可分为三个亚群：辅助性T细胞、抑制性T细胞和细胞毒性T细胞。它们的正常功能对人类抵御疾病非常重要。T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的英勇斗士。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。到目前为止，有关T细胞的演化以及它与癌症的研究取得了不少进展。 B淋巴细胞 B淋巴细胞亦可简称B细胞，来源于骨髓的多能干细胞。与T淋巴细胞相比，它的体积略大。这种淋巴细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞。浆细胞可合成和分泌抗体并在血液中循环。目前使用的大多数疫苗就是通过刺激这类B淋巴细胞产生抗体的。B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但其记忆细胞在体内可长期存在。 当肿瘤发生后，机体可通过多种免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，机体的抗肿瘤机制包括细胞免疫和体液免疫两个方面，它们密切联系、相互影响，涉及多种免疫效应分子和效应细胞。一般认为，细胞免疫在抗肿瘤免疫中起主导作用，体液免疫仅在某些情况下起协同作用。不同诱因和组织来源的肿瘤，其免疫原性有很大的差别，因此在诱导机体产生抗肿瘤免疫应答时也会有所差异。由于肿瘤并不只是单一病因的疾病，机体抗肿瘤免疫应答的产生及其强度不仅仅取决于肿瘤的免疫原性，还会受到宿主的免疫状态和其他因素的影响。 四、抗肿瘤免疫机制 （一）细胞免疫机制 细胞免疫是指由T细胞介导的，致敏T细胞、淋巴因子及其他辅佐细胞参与共同完成的免疫，其特点是出现以细胞浸润为主的炎症反应或T淋巴细胞直接杀伤靶细胞的特异性细胞毒作用。抗肿瘤细胞免疫中各种效应细胞及其可能的作用机制如下： 1.T细胞 T细胞介导的免疫应答既可直接杀伤肿瘤细胞，又可活化免疫系统的其他成分，在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要的作用。 由于T细胞并不具有直接识别完整抗原分子的能力，需要通过抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC) 摄取抗原并将其处理成免疫原性多肽，以MHC 分子-抗原肽复合物的形式表达于APC表面，供T细胞识别而激发抗原特异性免疫应答。 在T细胞激活的过程中，需要2个来自胞外信号的刺激才能活化，此即T细胞活化的双信号作用。T细胞激活的第一信号来自TCR与MHC分子抗原肽复合物的特异性结合，TCR在特异性识别APC所提供的抗原肽的过程中，还必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性。由于T细胞在抗原识别的过程中必须同时识别抗原肽与MHC分子，因此称为T细胞的双识别。 双识别仅为T细胞的活化提供第一信号，T细胞活化的第二信号为协同刺激信号，是由APC和T细胞表面粘附分子对之间的相互作用所提供，其中最重要的协同刺激分子为B7/CD28。第二信号对T细胞的激活同样非常重要，若TCR在抗原识别的过程中缺乏协同刺激信号，则T细胞并不能激活而处于克隆无能状态。 此外，活化的抗原递呈细胞所分泌的细胞因子，如IL-2、IL-12等，在T细胞激活的过程中也起了重要的作用，有学者将其称为是T细胞活化的第三信号。 抗原致敏的T细胞只能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC类分子限制。T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，在抗原识别和免疫效应中分别受到MHC-Ⅱ类分子和MHC-I类分子的限制。CD4+T细胞主要是通过分泌细胞因子激活其他效应细胞和诱导炎症性反应而发挥作用。CD4+T 细胞又可分为Thl和Th2细胞亚群，Thl可分泌IL-2、IFN-g、TNF等细胞因子，参与细胞免疫的调节，能够激活CD8+ T细胞、NK细胞和Mf细胞，增强其杀伤能力，或促进靶细胞MHC- I 类分子的表达，提高其对CTL的敏感性，在机体抗肿瘤免疫中起重要的作用；Th2可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-l0等细胞因子，能够促进B细胞的增殖分化和产生抗体，主要参与体液免疫调节。另外，某些CD4+T细胞还具有细胞毒性，能够直接识别肿瘤细胞表面MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原而杀伤肿瘤细胞。 目前认为，CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。激活的CD8+T细胞又称细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)，能够直接发挥细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，杀伤过程受MHC- I 类分子的限制，具有高度特异性，其杀伤肿瘤细胞的机制有：分泌型杀伤，通过分泌、释放效应分子如穿孔素、颗粒酶、淋巴毒素、TNF等引起靶细胞的裂解或凋亡；非分泌型杀伤，激活的CD8+T细胞表面可表达FAS配体(FASL)与肿瘤细胞表面的FAS分子结合，启动靶细胞的死亡信号转导途径而诱导凋亡。 2.NK NK是细胞免疫中的非特异性成分，它不需要预先致敏就能直接杀伤或通过分泌细胞因子而杀伤肿瘤细胞。未致敏的NK只对少数血液来源的肿瘤有效，当NK被IL-2、IFN-g等细胞因子激活后，其杀瘤谱及杀伤效率都可大大提高。NK的杀伤作用无肿瘤抗原特异性和MHC限制性，即NK 不需要识别靶细胞表达的MHC-I类分子，甚至自身靶细胞MHC- I类分子可抑制NK 对其杀伤。这种独特的作用机制可使NK处于宿主抗肿瘤免疫的第一道防线，从而作为CTL抗肿瘤机制强有力的补充。NK的杀伤机制包括：释放穿孔素、颗粒酶、NK毒因子（NKCF）、TNF等使靶细胞溶解破裂；通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)及FAS/FASL机制发挥抗肿瘤作用；MK还可分泌大量的细胞因子而发挥免疫调理作用。 3.巨噬细胞 巨噬细胞（Mf)在机体抗肿瘤免疫中的作用不仅仅是作为递呈抗原的APC，而且还是吞噬、溶解和杀伤肿瘤细胞的效应细胞，特别是激活的Mf功能更强。Mf中杀伤肿瘤细胞的机制有：活化的Mf与肿瘤细胞结合后通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞，活化的Mf还可分泌TNF、NO 等细胞毒性因子而间接杀伤肿瘤细胞，另外Mf还可通过ADCC杀伤肿瘤细胞。值得注意的是巨噬细胞是一群异质性很强的细胞，在某些情况下，肿瘤局部浸润的Mf非但不能杀伤肿瘤细胞，反而能够产生一些促进肿瘤细胞生长和转移的因子如表皮生长因子（EGF)、转化生长因子B(TGF-p）等，来促进肿瘤的生长和转移。另外，机体内肿瘤的长期存在可引起Mf中的免疫应答受抑制，这主要是通过Mf前列腺素的自分泌来调节的。除上述杀伤性细胞外，体内的天然细胞毒细胞(NC)、K细胞等，也可以相应的机制参与机体的抗肿瘤免疫。 （二）体液免疫机制 体液免疫为B细胞介导的免疫，B细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，形成浆细胞并分泌抗体，由于主要是血清或血浆中的抗体发挥免疫效应，故称体液免疫。抗肿瘤体液免疫主要是指抗肿瘤抗体所发挥的抗瘤效应，抗肿瘤抗体虽然能够通过以下几种方式发挥作用，但一般认为，体液免疫在抗肿瘤免疫中只处于从属地位。 1.激活补体系统溶解肿瘤细胞 细胞毒性抗体IgM和某些IgG亚类(lgGl和IgG3)与肿瘤细胞结合后，在补体的参与下，能够溶解肿瘤细胞，称为补体依赖性细胞毒性反应（complement dependent cytotoxicity，CDC)。细胞毒性抗体识别和结合肿瘤细胞表面抗原后，发生变构并暴露出补体结合位点，以经典途径的方式激活补体，引起补体级联反应，形成攻膜复合物，使肿瘤细胞被迅速溶解。CDC主要杀伤呈分散状态的悬浮肿瘤细胞（如白血病细胞）或少量经体液转移的实体瘤细胞，对防止肿瘤转移起一定的作用。 2.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 IgG在特异性结合肿瘤细胞的表面抗原后，其Fc段可发生变构与Mf、NK、中性粒细胞等表面的Fc受体结合而使它们激活，激活的效应细胞通过释放TNF、IFN-g等细胞因子和颗粒胞吐（或称脱颗粒）而杀伤肿瘤细胞，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。ADCC对肿瘤细胞的杀伤仅需要较少的抗体分子就可启动，较CDC效应产生的快而强，在肿瘤形成早期即可从血清中检出。 3.抗体的调理作用 吞噬细胞在有抗体(IgG类）存在的情况下，可通过其表面的Fc受体更加显著地吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，称抗体的调理作用。此外，血清中被激活的补体成分C3b和C5a 通过与吞噬细胞表面CRl结合也可提高吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性。 4.抗体的封闭作用 细胞恶变后其表面可过表达某些受体，这些受体与其相应的配体结合后可刺激肿瘤细胞生长。其抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的受体阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖。如：转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞生长，其抗体通过封闭作用而抑制此类肿瘤细胞的生长。 5.抗体改变肿瘤细胞的粘附特性 抗体与肿瘤细胞膜表面的抗原结合后，可干扰肿瘤细雕细胞的粘附特性，阻止其克隆形成及与血管内皮的粘附，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。 理论上抗体可以通过上述机制发挥抗肿瘤作用，而且实践中人们也应用单克隆抗体治疗某些肿瘤取得了成功。但是有证据表明，在自然状态下，抗肿瘤体液免疫应答似乎与荷瘤宿主对肿瘤的免疫排斥无关。相反，在某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细胞，反而通过覆盖肿瘤细胞表面抗原位点而干扰了特异性细胞免疫应答，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。 第二部分 过继性免疫效应细胞治疗 过继性免疫效应细胞治疗(adaptive cellular immunotherapy, ACI)是指给肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，使其在肿瘤患者体内发挥抗肿瘤作用。在肿瘤患者体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络往往限制了免疫活性细胞的扩增，而体外培养可以突破此调节网络，大量扩增免疫细胞。在体外培养条件下，免疫细胞可以绕过体内肿瘤免疫屏障的种种因素，使肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞被逆转。目前基因工程可大量克隆不同的细胞因子、肿瘤抗原及多肽，这使体外活化、扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行。免疫细胞的体外活化、扩增避免了一些制剂体内大量应用带来的严重副作用。因此，过继性免疫效应细胞治疗可取得常规方法无法达到的疗效，加之副作用小，越来越引起人们的关注。 目前，用于过继性免疫效应细胞治疗的免疫细胞根据其作用的特异性的不同可分为非特异性的免疫效应细胞包括自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞（Mf）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）、自然杀伤T细胞（NKT）和gdT等;特异性的免疫效应细胞包括特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、肿瘤浸润的T淋巴细胞（TIL）和B淋巴细胞等。 一、非特异性的免疫效应细胞 1. 自然杀伤细胞（NK） NK 细胞属于淋巴细胞谱系细胞群，来源于骨髓造血干细胞，主要分布于外周血、脾脏和肝脏，约占外周血淋巴细胞的10-15%。NK细胞是天然免疫反应的重要组成部分，机体免疫防御系统的第一道防线。NK细胞无需抗原预先致敏即可直接杀伤靶细胞，包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞。活化的NK细胞还可分泌细胞因子如IFNg、TNFa等发挥免疫调节作用。因此，NK细胞在抗感染、免疫调节、免疫监视和免疫防御中都起着十分重要的作用。 NK细胞的抗肿瘤机制 （1）通过释放胞浆颗粒杀伤靶细胞 NK的胞浆中含有大量的颗粒，颗粒中含有穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）。颗粒酶是一类重要的细胞毒素，穿孔素通过在靶细胞膜上形成活性孔道使靶细胞渗透压改变而溶解,或者与颗粒酶协同作用而诱导靶细胞凋亡。 (2) 细胞因子介导的抑瘤作用 激活的NK细胞能分泌多种效应分子，如IFNg、TNFa、TNFb、GM-CSF、IL-12等。通过细胞因子对机体的免疫功能进行调节，增强集体的抗肿瘤免疫，如NK分泌的IFNg，可抑制肿瘤细胞的增殖，激活巨噬细胞，阻断肿瘤血管形成等。 （3）死亡受体街道的靶细胞凋亡 死亡受体（death receptor, DR）属于TNF受体超家族，能够与相应的死亡配体结合，传递细胞凋亡信号。NK至少表达3种死亡配体，包括TNF、TRAIL和FASL，它们可与肿瘤细胞表面相应的死亡受体结合而诱导肿瘤细胞凋亡。 （4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC） NK细胞的膜表面分化抗原CD16（FcgR III）能识别并结合IgG1、IgG3的Fc段，导致自身的活化，进而引起靶细胞的破坏，称为ADCC。这种由NK细胞介导的ADCC是抗体抗肿瘤活性的一个重要机制。 NK细胞的抗肿瘤作用受许多因素的调控，如IFNg、TNF、IL-12、IL-15等细胞因子可以促进NK细胞的杀伤作用；TGFb、IL-10则抑制NK的活性；树突状细胞（DC）与NK之间可以起到互相促进增殖、活化的作用；其它的如遗传因素、精神状态等都有可能影响到NK的功能。 NK的临床应用 (1)细胞因子激活的NK在肿瘤监视和抗肿瘤免疫中的作用已被去除NK和NK缺损的动物模型所证实。LAK最初定义为与IL-2温育后获得的具有溶瘤活性的淋巴细胞，其中95%为活化的NK，其余多为TCR+T细胞。研究证实，体内也存在淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)现象。因此，通过直接注射IL-2或给肿瘤患者输入IL-2激活的NK或输入在体外经过扩增的自身或供者来源的NK，可以达到治疗肿瘤的目的，但IL-2激活的效应细胞分泌的细胞因子和其他有毒小分子，限制了IL-2的应用。利用其他细胞因子的实验也正在进行中，如IL-15能抑制活化的T细胞死亡，激活CD8+记忆T细胞和NK，在肿瘤免疫治疗中的作用可能优于IL-2。 (2)特殊NK克隆 最适于临床应用、杀肿瘤能力最强的NK系被认为是NK-92细胞系。NK-92具有高强度、广谱的细胞毒效应，NK-92抑制受体的表达极少，缺乏大多数正常NK克隆表达的KIRs，如p58复合体(p58复合体通过结合靶细胞上的HLA抗原而抑制NK细胞的杀伤)，而表达大量的活化受体如NKp30、NKp46、NKGD、CD28等。在NK-92细胞中，与细胞凋亡途径有关的分子以及其他的细胞毒效应分子如TNF超家族成员FASL、TRAIL、IWEAK等呈高水平表达。NK-92对不同来源肿瘤的细胞系，如恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等都表现出高效的杀伤活性。Nagashima 等成功地将1L-2基因转染到NK-92中，建立了非IL-2依赖的NK，其细胞毒效应明显高于IL-2依赖的NK-92。Tam等证实了NK-92对人类的黑色素细胞瘤有很强的杀伤能力。NK-92易于培养，对非恶性细胞没有明显的毒性，已进入I-II期临床试验，有很好的临床应用前景。 (3)NK细胞在异基因骨髓移植中的作用 因NK受其抑制受体的负调节作用能产生异基因反应，减轻瘤负荷。因此，人们希望在骨髓半相合移植中，通过诱导出NK的异基因反应，从而获得高移植率、低移植物抗宿主病的发生率及产生针对髓性白血病细胞的移植物抗白血病效应，降低原发病的复发。如采取半相合供者大剂量的干细胞（去除T细胞）移植，移植后不使用免疫抑制剂，NK的异基因反应更加有效。这些方法已经用于慢性粒细胞白血病的治疗。NK在异基因骨髓移植中的应用，扩大了NK在肿瘤免疫治疗中的应用。 综上所述，NK是肿瘤免疫治疗中的一个重要部分，对NK表面受体以及NK效应分子等方面的进一步研究，将会使NK在肿瘤免疫治疗中发挥更重要的作用。 2. 巨噬细胞 巨噬细胞（macrophage）,是由血液中的单核细胞进入组织后发育而成的，单核细胞来源于骨髓造血干细胞。巨噬细胞在不同组织有不同叫法，在肺里称“肺巨噬细胞”；在神经系统里称为“小神经胶质细胞”；在骨里则称为“破骨细胞”，肝脏中的枯否细胞。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用（即吞噬以及消化），并激活细胞或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。巨噬细胞是人体吞噬细胞的一种，分布于组织中，有免疫信息传递、协同和吞噬处理抗原功效，是天然免疫反应中的重要组成，参与构成皮肤、粘膜、肺、消化道等抵御外来微生物的第一道防线，在抗肿瘤的免疫反应中也起着重要作用。单核细胞和巨噬细胞都能消灭侵入机体的细菌、吞噬异物颗粒、消除体内衰老、损伤的细胞和变性的细胞间质、杀伤肿瘤细胞，并参与免疫反应。 目前，激活巨噬细胞用于肿瘤过继免疫治疗还处于I期临床试验阶段。 3.淋巴因子激活的杀伤细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)是指由IL-2激活的淋巴细胞。LAK及其前体细胞的性质及表型尚未确定，对不同来源的LAK表型分析发现，其表型可为CD3+CD4+CD8+、CD3+CD4-、CD3+CD8+CD16-等，同时表达有NK表面的NKHl，故LAK具有明显的异质性。LAK可识别并杀伤多种不同来源的肿瘤细胞，而正常的组织细胞则不会被LAK识别和杀伤，这可能与LAK的异质型及表面存在的多种与肿瘤识别有关的特异性分子有关。 LAK不需抗原刺激就能杀伤NK所不能杀伤的肿瘤细胞，其识别和杀伤作用是非特异性和非MHC限制性的，具有广泛的靶细胞杀伤谱，对自体肿瘤细胞、同种或异种的肿瘤细胞均有杀伤作用。1984年Rosenberg报告了用LAK/IL-2治疗25例晚期肿瘤患者，治疗用LAK数量在0.6×1010-18.4×1010，单次IL-2用量2.8 x l05- 3.32xlO6U/kg。结果11例PR，1例黑色素瘤CR。之后，该研究组又总结了IL-2与LAK协同治疗283例转移性肾细胞癌和黑色素瘤患者的结果，观测到14%CR，20%PR。但在LAK/IL-2治疗转移性肾癌的III期临床试验中，LAK/IL-2不优于IL-2单药，LAK/IL-2治疗已被废弃。 4．细胞因子诱导的杀伤细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)由抗CD3单克隆抗体、IL-2、IL-1b、IFN-g等细胞因子从外周血单个核细胞(PBMCs)诱导而成，扩增效率比LAK高数十倍到数百倍。CIK是多种细胞成分的混合体，细胞表型为CD4+/CD8+、CD25+、CD69+和CD45RO+细胞，效应细胞可能是NKT和CTL。CIK表型与抗体刺激方法有关。抗CD3抗体联合抗CD28抗体刺激产生较多的CD4+T细胞，单纯抗CD3抗体刺激产生较多的Thl因子，2种方法诱导的淋巴细胞扩增倍数和细胞毒性相似。CIK对IL-2的依赖性明显降低，其抗瘤谱比LAK更广。CIK的杀伤作用不受MHC分子的限制，表达多药耐药基因的肿瘤细胞 5.TLR配体激活的免疫效应细 哺乳动物包括人类的体内存在一组结构和功能都与Toll相似的蛋白，称为Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)。TLR是一类模式识别受体，能够被微生物的特异性成分和某些宿主分子所激活，构成防御很多病原体的第一道防线，在固有免疫系统中起着决定性的作用。此外，TLR还是连接天然免疫与获得性免疫。 TLRs的功能及其临床研究 (1)TLRs在天然免疫反应中的作用 TLRs被认为是天然免疫反应中的受体，能够激活针对病原体的天然免疫反应。在细胞因子的作用下，单核巨噬细胞、中性粒细胞、NK等免疫效应细胞被激活并趋化至炎症局部，消灭病原体。此外，TLRs介导的一氧化氮合酶的活化，促进了一氧化氮的合成，从而触发核内杀伤机制。 (2)TLRs在获得性免疫反应中的作用 获得性免疫的启动需要双信号，初始T细胞的活化不仅需要特异性抗原的刺激，还需要共刺激信号的辅助。这些信号大多是由APC(如DC)所提供。表达在APC(如Mf、DC)上的TLR2、TLR4等，可控制这些APC的活化。通过TLR信号传导可激活DC成熟，主要表现为DC表面MHC和共刺激分子(CD80/CD86)的上调，促炎症细胞因子如TNF-a、IL-l、IL-6、IL-12等的分泌，并将抗原递呈给初始T细胞。不同亚型的DC可识别不同的TLRs配体，产生不同的细胞因子，诱导不同的Thl和Th2应答，如髓样DC诱导Thl分化，浆细胞样DC诱导Th2分化。通过APC与TLRs的介导，从而将天然免疫与获得性免疫密切联系在一起。 (3)TLRs与肿瘤免疫治疗 鉴于TLRs在机体免疫应答中的重要地位，有关TLRs基因多态性与疾病发生关系的研究也倍受关注。依据“危险模式(danger model)”理论，危险信号既可由病原体产生，也可由机体自身产生。 肿瘤来源于正常细胞，故生长的最初不会产生危险信号，不能活化APC为T细胞活化提供第二信号，从而导致T细胞的无能或者耐受，免疫系统也就丧失了针对肿瘤的反应能力。进展期的肿瘤细胞虽然因侵袭或坏死等可以释放HSP或其他物质，包括肿瘤抗原作为危险信号，但肿瘤细胞通过某些负调控机制可下调TLRs的表达，如在头颈鳞状细胞癌中发现浸润的浆细胞样DC的TLR9的表达下调，故无法激活有效的抗肿瘤免疫。TLRs主要调控Thl型反应，而较为有效的抗肿瘤免疫应答也应以Thl型为主。基于上述观点，打破这种“无反应”状态的方法之一就是在肿瘤发生、发展的过程中促进足够的“危险信号”产生以活化APC。某些免疫佐剂（如卡介苗，其有效成分之一是细菌去甲基化的单核苷酸CpG序列）应用于抗肿瘤免疫治疗能取得一定效果，其原因可能就是因为这些免疫佐剂，作为一种危险信号被TLRs识别，激活了抗肿瘤的细胞免疫功能。 目前人们也已经通过各种途径使TLRs应用于肿瘤免疫治疗研究，寡聚脱氧核苷酸CpG基序（oligodeoxynucle-otides containing CpG motifs, CpG ODN) 是TLR9 的配基，B细胞和DC上均有TLR9 的表达。Med 等发现CpG ODN可明显地激活天然和获得性免疫反应，促进免疫反应朝着Thl 方向发展。CpG ODN 治疗的优点是，不需要事先确定肿瘤抗原即可有效激活抗肿瘤免疫反应。临床前实验显示了较好的疗效，针对黑色素瘤、肾癌、乳腺癌及脑胶质细胞瘤的临床实验也正在世界范围内展开。咪喹莫特是TLR7的免疫激活剂，Stockfleth等研究发现，咪喹莫特与TLR7相互作用，可诱导某些细胞因子（如IL-l、IL-6、IL-12、TNF-a和IFN-a)的表达，从而增强天然和获得性免疫反应。临床前研究认为，这种TLR7的激活剂对人类肿瘤及癌前病变有治疗作用。部分Ⅱ期临床实验证实，5%咪喹莫特乳膏剂对皮肤基底细胞癌有一定的疗效且病人耐受性也较好。此外，还有TLR4的内源性配体之一的b-防御素2（b-defensin 2)的有效应用等。 （4）存在的问题及展望 TLRs的发现将天然免疫和获得性免疫紧密地联系起来，为感染性、炎症性、一些自身免疫性疾病及肿瘤的认识和研究提供了广阔的思路。同时许多问题还有待于解决，如TLRs家族新成员的发现及其结构和功能的阐明；新的TLRs配体的发现及TLRs对其配体的识别机制；TLRs的具体分布；TLRs介导的信号转导的确切通路，成员之间功能上的互相联系和作用等。在未来的研究中，通过对TLRs信号转导通路关键成分的基因多态性分析，揭示一些感染性疾病和自身免疫病的基因基础，判断疾病的预后。另外，通过调节TLRs的功能人类可能找到新类型的免疫调节剂。 二、抗原特异性T细胞治疗 CTL和TIL均属于T淋巴细胞，在介导抗肿瘤的特异性免疫反应中起到了主要的作用。在抗肿瘤的免疫应答中细胞免疫起着主要作用，特别是CTL，它是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，故也应是用于过继免疫治疗的最佳细胞。1989年Boon等从特异性CTL入手，首次成功地分离出了3 种人黑色素瘤MAGE抗原（MAGE-l、MAGE-2和MAGE-3)，并建立了通过CTL克隆来鉴定肿瘤抗原的技术路线。目前发现的能被CTL特异性识别的肿瘤抗原有tyrosinase、gp100、gp75、Melan-A/MART、MAGE、BAGE、GAGE基因族等，这一系列肿瘤抗原的发现和鉴定为肿瘤特异性CTL治疗奠定了基础。寻找新的肿瘤抗原及其特定的抗原肽片断，通过人工合成及基因工程的方法进行制备，既可进行主动免疫治疗，又可在体外诱导特异性的CTL用于过继免疫治疗，将会产生更理想的治疗效果。Disis等从P158中选出2条特异性的抗原肽，在体外刺激分离的外周血淋巴细胞，诱导出抗原肽特异性的CTL,杀伤实验证实其具有杀伤活性并可在体外增殖。动物实验也证实了CTL对肿瘤细胞的杀伤作用。Flood发现CTL在体内聚集到肿瘤部位的能力强于LAK和NK，且能特异性地杀伤肿瘤细胞。Nakao等用51Cr标记的CTL体内示踪试验证实，CTL仅对其抗原特异性的肿瘤有杀伤活性，而对其他组织来源的肿瘤细胞无杀伤做用。这些试验结果为CTL应用于肿瘤过继免疫治疗奠定了理论基础。 CTL杀伤靶细胞的机制：①释放穿孔素与颗粒酶，这是CTL杀伤靶细胞的主要机制。穿孔素能在靶细胞膜上聚合成内径5 - 20nm 的贯通孔道，这种异常通道使Na+ 、水分进入靶细胞内，K+及大分子物质（如蛋白质、核酸）则从细胞内逸出，从而使靶细胞渗透压改变，进而溶解破裂。穿孔素也可与杀伤颗粒内的颗粒酶A、B(GraA、GraB)协同作用，启动靶细胞凋亡。颗粒酶是丝氨酸蛋白酶，可经过穿孔素形成的孔道，亦可自主进入靶细胞内，其主要成分GraB使蛋白酶caspase活化从而诱导靶细胞凋亡。②通过CTL表面的FASL与靶细胞表面的FAS结合而诱导靶细胞的凋亡。CTL主要通过清除活化的APC和T细胞而发挥免疫调节作用，此外还可通过旁观者效应杀伤靶细胞，参与某些病理过程的发生。CTL主要作用机制是通过FASL/FAS途径介导细胞凋亡，且不受MHC限制，无抗原特异性作用。大量实验室及临床前实验证实，特异性CTL具有强大的抗肿瘤活性。 在此基础上，1986年开始了第1例自体CTL过继性免疫治疗试验。 肿瘤浸润T淋巴细胞(tumor infiltrating lymphayte，TIL) 瘤浸润T淋巴细胞(tumor infiltrating lymphayte，TIL) 是一群存在于肿瘤间质中的异质性淋巴细胞。1986年美国的Rosenberg首先建立TIL分离、培养方法。与LAK/IL-2治疗相似，TIL/IL-2治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验未能证实TIL/IL-2优于IL-2单药。在TIL中存在大量抗原低亲和力、缺乏杀伤能力的CTL克隆。在此基础上，Rosenberg(2005年）用TIL来源的抗原高亲和力CTL克隆联合淋巴细胞去除性化疗，治疗细胞因子治疗失败的转移性黑色素瘤35例，结果3例CR，15例PR，总有效率达51.4%，有效部位包括皮肤、皮下组织、淋巴结、肺、肝和脑，这一成功标志着CTL治疗跨上新台阶。 移植相关淋巴瘤、鼻咽癌和部分霍奇金淋巴瘤与EB病毒(EBV)感染密切相关。EBV特异性CTL 能有效地预防和治疗移植相关淋巴瘤。近来，EBV特异性CTL对鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤的治疗也取得进展。Bollard(2004年）报告EBV特异性多克隆CTL治疗复发性、EBV（+）霍奇金病14例。在可评价的11例中，CR5例，PR l 例，SD 5例。输注CTL后3/4病人的B症状消失。基因标记证实输注的CTL在体内持续扩增并浸润肿瘤组织，CTL存活时间可长达12个月。Straathof(2005年）报告6例复发性/难治性鼻咽癌病人接受EBV特异性多克隆CTL后，CR 2例，PR 2例，SD 1例，PD1例。5例病人的外周血EBV拷贝数在6周内明显降低，另1例在治疗前已没有检测到EBV。 EBV特异性多克隆CTL输注没有明显毒副作用。 EBV特异性CTL治疗移植后淋巴瘤是CTL治疗的成功范例，其次是CTL治疗转移性黑色素瘤。因制备CTL困难，难以开展III期临床试验，CTL的临床研究进展缓慢。
试题 单选题： 1. 生物治疗是应用 或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤。 A. 生物小分子 B.生物大分子 C.大分子化合物 D.化疗药物 2．生物治疗作用机制包括 ，如肿瘤的生长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管形成。 A.干扰肿瘤物理行为 B. 干扰肿瘤生物学行为 C. 干扰肿瘤化学行为 D. 干扰肿瘤形态 3．肿瘤 是生物治疗的基本特点。 A.非特异性 B.广泛性 C. 特异性 D. 局部性 4．现代肿瘤生物治疗起始于1986年美国食品药品监督管理局（FDA）批准 上市。 A. 干扰素a B. 干扰素g C.TNFa D.干扰素b 5．NK细胞无需抗原预先致敏即可直接杀伤 ，包括肿瘤细胞、病毒或细菌感染的细胞 A.正常细胞 B.巨噬细胞 C.T细胞 D. 靶细胞 6．生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第 肿瘤治疗策略。 A. 一种 B. 二种 C. 三种 D. 四种 7．CTL和TIL均属于 淋巴细胞，在介导抗肿瘤的特异性免疫反应中起到了主要的作用。 A. T B.B C.DC D.Mf 8．我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭，保护机体健康，这种防御能力被称为 。 A.保护 B.抵抗 C. 免疫 D.保卫 9． 细胞产生的免疫应答是细胞免疫。 A.B B.NKT C.DC D. T 10．获得性免疫反应也称适应性免疫力，对初次接触的病原体反应弱，但是对再次接触同种病原体的反应 。 A. 异常增强 B.不变 C.减弱 D. 不应答 11．体液免疫为 细胞介导的免疫。 A.T B.NK C. B D.DC 12．DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后 。 A. 好 B.不好 C.无关 D.差 13．免疫系统在功能上与 和内分泌系统有许多相似之处。 A.消化系统 B. 神经系统 C.运动系统 D.呼吸系统 14．人体的自我稳定能力异常，会使免疫系统对 的细胞作出反应，引发自身免疫疾病，诸如风湿性关节炎、风湿性心脏病等； A.非自 B.外来 C. 自身 D.死亡 15．淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)是指由 激活的淋巴细胞。 A.IL-3 B.IL-4 C. IL-2 D.IL-12 16．天然免疫系统由肥大细胞、单核/巨噬细胞、中性/嗜碱性粒细胞、 、自然杀伤细胞和补体组成。 A.T B.CTL C. 树突状细胞 D.B 17．在感染早期，天然免疫细胞通过识别细菌、病毒等微生物表面的特征性分子模式抑制其在体内繁殖、扩散或将之清除，但不能识别其他微生物产物（如蛋白质），且无免疫 功能。 A. 记忆 B.识别 C.抵抗 D.反应 18．NK细胞是与T、B细胞并列的第三类群 细胞。 A.内皮 B. 淋巴 C.上皮 D.肌细胞 19．树突状细胞，由于这类细胞具有长的 ，呈树突状，故称之为树突状细胞。 A. 胞浆突起 B.核突起 C.蛋白突起 D.基因突起 20．DC能高效地摄取、加工处理和递呈 。 A.抗体 B. 抗原 C.蛋白 D.胶原 21．NK的胞浆中含有大量的颗粒，颗粒中含有 和颗粒酶。 A.维生素 B.降钙素 C. 穿孔素 D.肾上腺素 22．巨噬细胞的主要功能是对细胞残片及 进行噬菌作用，并激活淋巴细胞或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。 A.包涵体 B. 病原体 C.脂质体 D.复合体 23．过继性免疫效应细胞治疗是指给肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的 ，使其在肿瘤患者体内发挥抗肿瘤作用。 A.上皮细胞 B.淋巴细胞 C. 免疫细胞 D.内皮细胞 24．细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放 ，最终使免疫效应扩大和增强。 A. 淋巴因子 B.影响因子 C.核酸 D.蛋白 25. 巨噬细胞（Mf)在机体抗肿瘤免疫中的作用不仅仅是作为 细胞，而且还是吞噬、溶解和杀伤肿瘤细胞的效应细胞，特别是激活的Mf功能更强。 A.吞噬 B.杀伤 C. 递呈抗原 D.运输 多选题： 1．T细胞是相当复杂的不均一体、按其功能可分为三个亚群： T细胞、 T细胞和 T细胞。 A. 辅助性 B.活化性 C. 细胞毒性 D. 抑制性 E.静息 2．B淋巴细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量 ，该细胞可合成和分泌 并在血液中循环。 A.细胞因子 B. 浆细胞 C. 抗体 D.抗原 E.补体 3．激活的CD8+T细胞又称 T淋巴细胞 (CTL)，能够直接发挥细胞毒作用 肿瘤细胞。 A．细胞毒性 B. 杀伤 C.激活 D.促进 E.刺激 4．NK可以使靶细胞 ，还可分泌大量的 而发挥 作用。 A.抗体 B. 溶解破裂 C. 细胞因子 D. 免疫调理 E.抗原 5．免疫系统是由 、淋巴组织、 、免疫分子组成的。 A.抗原 B. 免疫细胞 C. 淋巴器官 D. 抗体 E. 淋巴结 6．获得性免疫的特点是后天获得、具有 、具有免疫 。 A. 针对性 B. 记忆性 C.先天性 D.复杂性 E.广泛性 7．生物治疗不仅能治疗临床可见的 ，而且能 肿瘤患者的生存期，改善预后。 A.肿瘤 B.缩短 C. 延长 D.组织 E.缩短 8．单核细胞和巨噬细胞都能消灭侵入机体的细菌、吞噬 、消除体内 、 的细胞和变性的细胞间质、杀伤肿瘤细胞，并参与免疫反应。 A.衰老 B. 异物颗粒 C.损伤 D.分化 E.发育 9．特异性免疫细胞指 细胞和 细胞。 A. T B.NK C. DC D. B E.Mf 10．生物治疗是应用生物大分子，包括 或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤。 A.细胞 B.核酸 C.蛋白质 D.肽 E.叶酸 判断题： 1．一般认为，细胞免疫在抗肿瘤免疫中起主导作用，体液免疫仅在某些情况下起协同作用。 2．免疫系统是生物体内一个能辨识出“自体物质”、从而将之消灭或排除的整体工程之统称。 3．穿孔素通过在靶细胞膜上形成活性孔道使靶细胞渗透压改变而溶解。 4．NK细胞在抗感染、免疫调节、免疫监视和免疫防御中都起着十分重要的作用。 5．NK在异基因骨髓移植中的应用，扩大了NK在肿瘤免疫治疗中的应用。 6．巨噬细胞在不同组织叫法相同。 7．人体的免疫监视的功能降低，降低肿瘤发生率。 8．瘤浸润T淋巴细胞(TIL) 是一群存在于淋巴结中的异质性淋巴细胞。 9．天然免疫反应是先天就具备的对某种病原体的免疫力。 10．目前认为，CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。 11．人体免疫系统功能不稳定，人类很有可能会被病毒、细菌这些病原体侵害。 12．细胞因子、单克隆抗体、免疫效应细胞等已用于临床的生物治疗技术。 13．生物治疗可以调节宿主的抗肿瘤免疫反应。 14．生物治疗可以使细胞毒性物质集中于淋巴组织。 15．免疫系统具有高度的辨别力，能精确识别自己的物质，以维持机体的相对稳定性。
答案 单选题： 1.B 2.B 3.C 4.A 5.D 6.D 7.A 8.C 9.D 10.A 11.C 12.A 13.B 14.C 15.C 16.C 17.A 18.B 19.A 20.B 21.C 22.B 23.C 24.A 25.C 多选题
判断题
13.对 14.错 15.错 |
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