妊娠期间容易导致孕妇甲状腺功能亢进症（甲亢）的原因包括Graves病、一过性妊娠期甲亢、毒性多发性结节甲状腺肿、单发毒性腺瘤、亚急性甲状腺炎、滋养细胞肿瘤、碘诱发甲亢、甲状腺刺激激素受体激活等。甲亢在妊娠妇女中的发生率为0.1%~0.2%。最常见导致甲亢的原因是Graves病。Graves病导致的甲亢在早孕期会加重，之后会有所改善，分娩后又会加重。其原因是由于人绒毛膜促性腺激素(HCG)和促甲状腺激素(TSH)结构类似，HCG在妊娠前3个月增加，可能导致甲状腺刺激。产后需继续监测患者甲状腺功能变化，直至甲状腺功能维持稳定[1]。甲亢合并妊娠者会导致胎儿及新生儿并发症的发生。因此，在治疗甲亢的同时，应关注甲亢以及相应药物治疗对胎儿和新生儿的影响。
1胎儿及新生儿甲状腺的发育 胎儿甲状腺系统发育大致分为3个时期：胚胎发生期（Ⅰ期）、下视丘成熟期（Ⅱ期）以及甲状腺系统功能成熟期（Ⅲ期）。Ⅰ期始于胎龄的10~12周，组织结构上已具有典型的特征，通常胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴于孕10周左右开始具有功能，甲状腺开始聚集碘，合成碘甲状腺原氨酸[2]。孕12周时，甲状腺素（T4）开始由甲状腺分泌，促甲状腺激素由下丘脑分泌。Ⅱ期始于胎龄的4~5周至30~35周。胎儿T4、甲状腺激素结合球蛋白、游离T4以及促甲状腺激素水平在整个孕期进行性升高，促甲状腺水平在胎儿中比在母体中更高。胎儿三碘甲状腺原氨酸（T3）和游离T3水平在早孕期很低，在30周以后明显升高。但实际上胎龄18~20周时甲状腺分泌活动和血清T4浓度才开始增加。这种相对延迟的增加标志着甲状腺系统功能成熟第Ⅲ期的开始。胎儿血清T4和游离T4水平在妊娠晚期进行性升高，但血清TSH浓度无明显变化。T3一般不能通过胎盘，但T4可以通过胎盘，只是由母体通过胎盘运输至胎儿体内的T4是有限的，而胎儿自身分泌的T4只相当于母体水平的1/3。母体TSH受体抗体可顺利通过胎盘，所以，20周之后，母体TSH受体抗体可能导致胎儿甲亢。抗甲状腺药物（ATD）也可通过胎盘，故能治疗母体和胎儿的甲亢。
2甲亢对胎儿及新生儿的影响 孕妇甲亢容易导致胎儿和新生儿的并发症包括死产、低出生体重、甲状腺肿、甲亢、甲减或远期后遗症等。但目前研究显示亚临床甲亢与不良妊娠结局无关[3-6]。妊娠期Graves病患者甲状腺功能的改善通常与母体血清促甲状腺激素受体抗体（TRAb）减少和阻断抗体刺激相关。如果抗体水平不下降，会穿过胎盘并刺激胎儿甲状腺，导致胎儿甲状腺功能异常，表现为胎儿心动过速、胎儿生长受限、心衰以及胎儿甲状腺肿。育龄期女性患有或曾患Graves病较常见，约有1%。这些孕妇的后代患有明显甲亢者罕见，发生率≤1%。然而，严重时该疾病可导致胎儿死亡或远期后遗症。这归因于母体向胎儿转运甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）刺激胎儿甲状腺，使胎儿甲状腺激素分泌增加，导致胎儿及新生儿甲状腺毒症（大部分婴儿4个月龄，平均1个月龄）[7]。胎盘是促甲状腺激素、T4和T3由母体传输到胎儿的重要屏障，Graves病患者促甲状腺激素和TSI可顺利通过胎盘，在甲状腺发育不全的新生儿中发现T3、T4，表明胎盘并不能完全阻断T3、T4由母体向胎儿转运。TSI透过Graves病患者胎盘可能导致胎儿或新生儿甲亢。新生儿甲亢通常是短暂的，甲亢母体分娩的新生儿甲亢的发生率为1/70。1984年的报道中提到，母体甲亢未治疗或治疗不充分，导致胎儿先天性畸形的发生风险增高。但未见后续的报道证实。ATD碘和β-受体阻滞剂如普萘洛尔可通过胎盘，孕20周以后，胎儿的甲状腺对ATD敏感。胎盘和乳腺可聚集碘，有助于胎儿和新生儿的甲状腺激素的合成。
2.1胎儿丢失、死产比起接受充分治疗的甲亢女性，未经治疗或病情控制欠佳者更易出现胎儿丢失、早产、分娩低出生体重儿。有研究回顾分析了11篇文献，得出结论：249例妊娠中死胎和（或）死产的发生率为5.6%[4]。一项持续12年的研究以60例妊娠合并甲亢女性为研究对象，发现分娩时的代谢状态与妊娠结局相关。早产、围产儿死亡和母体心衰在甲状腺毒症及孕期首次诊断为甲亢的女性中更为多见。
2.2胎儿畸形甲状腺激素是胎儿生长发育的必要激素，甲亢孕妇分娩的新生儿中发生新生儿畸形的风险更高。甲状腺激素缺乏持续时间超过几周可能导致永久性的脑损害，但另一方面甲状腺激素过量（也就是甲亢本身）可能导致胎儿生长受限，加速骨骼成熟，并且与胎死宫内相关。甲状腺激素在大脑中的聚集直接影响脱碘酶的激活。动物实验表明，甲状腺激素的灭活酶缺乏比激活酶缺乏带来的危害更严重[8]。也有报告ATD的副反应包括导致胎儿畸形，其中有两个明显的致畸表现，即表皮发育不全和后鼻孔、食管闭锁。多项动物实验研究报告表明，表皮发育不全与甲硫咪唑(MMI)治疗有关，先天性表皮发育不全的发生率不超过基线率1/30 000。在孕早期使用MMI治疗的孕妇，胎儿后鼻孔和食管闭锁可能有较高的发病率，OR值可高达18。但导致此结果的原因可能更多的是因为母体的基础病，而并不一定是MMI治疗。目前尚未证实MMI与人类流产以及胎儿畸形有关。
2.3胎儿甲亢患有Graves病的妊娠妇女分娩的新生儿甲亢患病率较低，小于1%。通常，此类病例中导致新生儿甲亢的原因是由于来自于母体的抗体通过胎盘进入的胎儿体内。当母体接受抗甲状腺治疗后，胎儿的甲状腺功能可维持正常。然而，出生后ATD的保护性消失，新生儿在出生后几天内可出现临床甲亢的表现。孕晚期TSI受体抗体的高水平表达（4~5倍于正常值）可以预测新生儿甲亢。研究显示，血清TSI水平大于5 U对于新生儿甲亢的阳性预测值为40%，阴性预测值100%。如果新生儿甲亢未被发现并予以正确的治疗，病死率高达30%[9]。最近有散发的新生儿甲亢的病例，这些病例中母体或胎儿体内未发现循环TSH刺激。TSH受体分子突变激活是这些特殊新生儿甲亢的原因。这是一种常染色体显性遗传，与Graves新生儿甲亢不同。如果症状持续，最终需要ATD或甲状腺消融治疗。孕期甲亢病情控制的关键在于减低母体TRAb水平。如果该抗体水平不能降低，则可能通过胎盘刺激胎儿甲状腺，导致出现胎儿甲亢表现，如胎心率加快、胎儿生长受限（FGR）、胎儿心衰及胎儿甲状腺肿。若母体患有Graves病，1/5的新生儿会患有甲亢，这是母体TRAb穿过胎盘的结果。新生儿甲亢的症状可延迟出现，与来自母体的抗体相比，母体接受的ATD在胎儿循环内更易代谢掉。母体甲状腺功能在晚孕期对胎儿的影响尤其重要，晚孕期甲亢病情控制欠佳时，甲状腺激素可透过胎盘影响胎儿垂体-甲状腺轴。由于TRAb水平高及服用ATD的女性存在胎儿甲状腺功能紊乱的风险，应定期进行超声检查明确胎儿状态。胎儿甲亢的超声学证据包括FGR、心动过速、心衰、水肿、骨龄大和甲状腺肿。如果确诊为胎儿甲亢，母体的ATD需要调整。如果胎儿甲亢是源于母体使用ATD，则ATD需减量或停止，并且考虑开始宫内注射甲状腺激素。出现胎儿甲状腺功能紊乱需考虑提早终止妊娠，具体需结合孕周及胎儿症状严重程度。
2.4胎儿甲减估计有25%的暂时性新生儿甲减原因是母体服用ATD。早期报道妊娠期应用ATD治疗甲亢的母体分娩的新生儿中，有较大比例患有新生儿甲状腺肿，甚至呆小症。大剂量的丙基硫氧嘧啶（PTU）药物治疗可能是一个因素，建议随着孕周增加和临床症状改善，药物用量可以减量。有学者报道，即便是小剂量的ATD也可能导致新生儿甲减。还有一些报道，母体患有Graves病、孕期甲亢未系统治疗，新生儿出生后发现患有中枢性甲减。这个假设是基于这样的事实，高水平的血清甲状腺激素通过母体穿越胎盘屏障，反馈抑制胎儿垂体TSH。大多数病例是在新生儿出生时或出生后几天内诊断。新生儿血清FT4和TSH水平低，或TSH与FT4水平不相符。通常在出生后几周至几个月，婴儿甲状腺功能可恢复正常。然而仍然建议进行甲状腺激素治疗以及长期随访[9]。
2.5胎儿发育迟缓和低出生体重母体甲状腺功能在晚孕期尤其重要，因为晚孕期甲亢病情控制欠佳时，甲状腺激素可透过胎盘影响胎儿垂体-甲状腺轴。晚孕期孕妇甲亢是新生儿低出生体重的独立危险因素[10]。有研究发现，整个孕期未控制甲亢病情的女性与甲状腺功能良好的女性相比，前者低出生体重儿发生率是后者的9倍，若在孕晚期甲状腺功能正常，则这一倍数为4倍。母体若在孕晚期出现甲亢，低出生体重儿的发生率增加4.1倍。孕晚期母体甲亢导致新生儿低体重的机制尚未肯定，可能的原因有两个：一个是影响胎儿甲状腺功能，一个是母体甲亢影响胎儿与母体之间的营养传输。肾上腺素能β-受体阻断剂可以用于甲亢患者高代谢状态的管理，但应用时间不宜过长，因为可能导致FGR。而且，若应用于晚孕期，可能导致暂时性新生儿低血糖、新生儿窒息以及心率过速。母体甲亢的妊娠期管理，尤其是晚孕期的管理对于预防低出生体重儿至关重要。
2.6其他若胎儿甲亢不加以治疗，则易发生早产。新生儿常见并发症包括暂时性原发性甲亢、暂时性继发性甲减、由来自母体的TRAb导致的暂时性甲亢等。
3胎儿甲亢的诊断胎儿成像和胎儿内分泌学的进展已使一些胎儿甲状腺疾病得以诊断和治疗［11］。
3.1如果出现以下情况可能出现胎儿甲亢孕期第一次诊断甲亢；现在或既往存在Graves病，同时患者在孕期接受抗甲状腺治疗；孕妇有抗甲状腺治疗史，尤其存在131I或手术治疗史，因为这类患者可能存在TSI；孕晚期孕期TSI阳性；孕晚期孕妇服用ATD；突变导致TSH重构型增加。
3.2胎儿甲亢的超声学特征包括FGR、骨龄大、甲状腺肿、心动过速、心衰、水肿等[4，7]。（1）生长受限。（2）胎儿超声发现骨成熟的加快,可表现为骨发育（孕32周远端股骨中心）不良。（3）胎儿甲状腺肿是胎儿甲亢最早的超声表现，表现为甲状腺体积增大。如果发现胎儿甲状腺肿，那么必须检查孕妇是否患有或曾患Graves病。在孕期接受ATD治疗的患者，胎儿甲状腺肿可能是由于过度治疗或TSI穿过胎盘导致。通过B超检查胎儿甲状腺是非常重要的。超声发现胎儿甲状腺肿可以很好地预测胎儿甲状腺功能异常。报道指出，若无甲状腺肿，胎儿甲状腺功能一般是正常的；若出现甲状腺肿大，需考虑甲亢或甲减的出现。因此，超声是检查胎儿甲状腺功能异常的重要的非侵入性检查，减少了侵入性检查可能带来的损伤。若胎儿有严重的内分泌功能障碍，通过胎盘到胎儿的T4不足以阻止甲状腺肿的发生，可引起羊水过多或阻碍阴道分娩。（4）严重甲亢时胎儿心动过速，故胎心率加快是胎儿甲亢的警示信号，但这一征象较胎儿甲状腺肿发生更晚。严重者胎儿可以出现心力衰竭和水肿等表现。（5）胎儿甲状腺功能状态。胎儿甲状腺的功能状态可通过孕妇ATD剂量、母体TSI浓度及胎儿甲状腺肿的超声特点来评估。必要时可通过脐血穿刺取胎儿血监测胎儿TSH、FT4和FT3。但一般认为只有当胎儿甲状腺状态不能通过超声获得并需要宫内治疗时才考虑行脐血穿刺。
3.3胎儿甲亢的治疗如果确诊为胎儿甲亢，母体的ATD需要调整。如果胎儿甲亢是源于母体使用ATD，那么该项治疗需减量或停止，并且考虑开始宫内注射甲状腺激素。出现胎儿甲状腺功能紊乱需考虑提早终止妊娠，具体需结合孕周及胎儿症状严重程度。对孕妇使用ATD治疗胎儿甲亢安全有效。有时，控制胎儿甲亢的ATD剂量会导致孕妇甲状腺功能减退。丙硫氧嘧啶比甲硫咪唑和卡比马唑更佳，因为后两种药物与先天皮肤发育不全等先天畸形有关。在既往患有Graves病的孕妇中，孕早期需要常规评估TSI水平。接受抗甲状腺治疗和（或）TSI阳性的孕妇人群中，孕20周后需每月行超声检测是否有胎儿甲状腺功能紊乱的证据，包括甲状腺肿。在甲状腺切除术或经放射碘治疗后长期接受左旋甲状腺素治疗的女性中，胎儿甲亢也可能发生，因为TSI在此类患者中可持续数年存在。在有Graves病史的女性中，若TSI阴性且未接受抗甲状腺治疗，接受常规产检即可。
参考文献 略
