B型流感嗜血杆菌疫苗b型流感嗜血杆菌简称Hib。Hib是一种引起婴幼儿严重疾病，甚至死亡的致病菌，在世界各地， Hib是引起儿童疾病的一个主要病因;Hib是导致5岁以下婴幼儿严重感染的主要病原体：在发展中国家，Hib侵袭性疾病是引起婴幼儿死亡的主要病因，主要引起肺炎，预后较差。在5岁以下化脓性脑膜炎病例中，Hib感染性脑膜炎约占60%，在发展中国家，Hib引起脑膜炎的死亡率可达到20%--50%。Hib诱发的其它常见感染有：小儿败血症、会厌炎、中耳炎、关节炎、心包炎等。 编辑摘要 B型流感嗜血杆菌疫苗图册b型流感嗜血杆菌结合疫苗是由纯化的b型流感嗜血杆菌多糖醇与纯化破伤风类毒素共价结合而成的冻干疫苗。b型流感嗜血杆菌多糖来源于b型流感嗜血杆菌20752菌株，用溴化氰活化后，与已二醇形成衍生物，在碳二亚胺存在的条件下经缩合与破伤风类毒素相结合。结合物经纯化后以乳糖为稳定剂冻干。b型流感嗜血杆菌结合疫苗达到了世界卫生组织关于生物制品及b型流感嗜血杆菌结合疫苗的生产要求。 B型流感嗜血杆菌（简称Hib）是引发儿童脑膜炎、肺炎、败血症的最主要的病原菌。国外于30年前开始采用Hib疫苗，经过近15年Hib疫苗使用。使抗Hib感染有了令人惊喜的成果。Hib疫苗的常规接种，使发达国家中Hib引起的侵袭性疾病下降了90％以上，尤其是Hib引起的化脓性疾病的发病率急剧下降。随着我国人民生活水平及防病意识的不断提高．国家疾病控制中心（CDC）推荐有效而安全的Hib疫苗用于预防肺炎、脑膜炎等严重疾病更为可行。 流感嗜血杆菌（ＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓＩｎｆｌｕｅｎｚａ.Ｈｉ）迄今仍是导致人类侵袭性疾病的主要致病菌。其中绝大部分由ｂ型流感嗜血杆菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ ｕｓＩｎｆｌｕｅｎｚａＴｙｐｅｂ，Ｈｉｂ）引起，是导致2岁以下婴幼儿脑膜炎和细菌性肺炎的主要 病因。全世界估计每年至少造成300万例严重疾病和40万～70万人死亡，已成为全球性的一大公共卫生 问题。 上世纪90年代初，西欧、美洲等国家将Hib结合疫苗纳入常规儿童免疫规划，Hib侵袭性疾 病的发病率迅速降低或消失。目前，世界卫生组织（ＷＨＯ）正致力于推动将其纳入其它国家的计划免 疫程序中。在中国，医院临床研究提示，Hib脑膜炎在小儿化脓性脑膜炎中占51.7%，其中84%为2岁以 下儿童，儿童中Hib肺炎占34.3%。 Hib总发病率估计约10/10万。在亚洲22个国家的48项研究中，有2/3表明Hib是儿童非结核性脑膜炎的首要致病原。中国3～5岁儿童中Hib自然感染抗体水平 低，为Hib感染高危人群。因此，中国有使用Hib结合疫苗的必要。  B型流感嗜血杆菌疫苗图册Hib属Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｃ科嗜血杆菌属，革兰氏阴性，兼性需氧小杆菌。抵抗力较弱，50～55℃加热30ｍｉｎ灭活，对干燥和一般消毒剂敏感。1892年,Ｐｆ ｅｉｆｆｅｒ首先从流行性感冒患者鼻咽部分离出，当时被认为是流感的病原菌，直至1933年流感病毒分离成功，才明确流感的病原体是流行性感冒病毒，而流感嗜血杆菌通常引起化脓性疾病和某些继发感染。 Hib分为无荚膜型和荚膜型两大类。无荚膜型多引起成人及儿童的局部感染，如鼻窦炎、中耳炎 、慢性支气管炎的重复感染。无荚膜型在人群中的鼻咽部带菌率为50%～80%。荚膜型Ｈｉ的荚膜是由多糖组成的，并根据其组成荚膜的多糖成分的不同而将其分成ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ等6个血清型，其中ｂ型致病力最强，其型特异性抗原，可刺激机体产生保护性抗体。ｂ型荚膜多糖为磷酸多聚核糖基核糖醇（ＰｏｌｙｒｉｂｏｓｙｌｒｉｂｉｔｏｌＰｈｏｓｐｈａｔｅ,ＰＲＰ）的聚合物组成，是Ｈｉ ｂ的主要致病因子之一。 多项临床研究资料证实,约95%5岁以下儿童的侵袭性感染均为Hib所致。 主要引起脑膜炎、肺炎、会厌炎、败血症、化脓性关节炎等全身性疾病。被治疗的Hib脑膜炎的病 死率约为从发达国家的5%到发展中国家的50%或更高，存活者中约有30%～40%留有永久性中枢神经后遗 症（如听力丧失、语言障碍、神经发育迟缓等）。在未免疫人群中，儿童咽部带菌率约为15%，经飞沫传播，如入侵血液，可引起脑膜炎的爆发，这种菌已变得耐抗生素，尤其是对青霉素。在麻疹、百日咳等病 后它可引起继发感染。  B型流感嗜血杆菌疫苗图册每年有300多万例有记载的5岁以下儿童的严重疾病已确证与Hib有关，并导致全球大约40万人死亡。Hib引起的侵袭性疾病包括脑膜炎、菌血症、会厌炎、肺炎、化脓性关节炎、心包炎和蜂窝织炎。 尽管来自发展中国家的数据有限，但也能看出Hib的流行病学在发展中国家和发达国家间存在明显差异。据免疫前的记录，在发展中国家该病的发病高峰在儿童6月龄以前，而发达国家则趋向于更晚一些的特定年龄段，即6～12月龄。与发达国家相比，许多发展中国家Hib的发病率、死亡率和并发症的发生率均显著较高。 在有效的Hib疫苗问世以前，50％以上确诊的侵袭性Hib疾病患者发生脑膜炎。在一些发展中国家，Hib脑膜炎的病死率超过25％，相比较而言发达国家则只有5％。而且在发展中国家患者幸存者中发生永久性神经系统后遗症的高达50％。 马来西亚一项住院儿童的回顾性研究表明，Hib是6月龄和1岁以下婴儿细菌性脑膜炎的最重要的致病菌。总的来说，Hib与所有年龄组中一半确诊为细菌性脑膜炎的病例有关。更为重要的是，1岁以内婴儿患脑膜炎后，全部死亡病例都是由Hib引起的。 在发展中国家，30％的5岁以下儿童的死亡都与肺炎有关（每年大约有400万人死亡，其中75％发生在1岁以内）。Hib引起肺炎的可能性可能被低估了，这是因为除非进行肺活检，Hib肺炎病例非常难以鉴定。一些发展中国家的研究表明，通过肺活检物或血培养，30％培养结果阳性的肺炎是都由Hib引起的。 [1] b型流感嗜血杆菌结合疫苗适用于所有6周龄以上婴幼儿的主动免疫，以预防b型流感嗜血杆菌引起的疾病。 基础免疫程序为新生儿出生后6个月内三剂注射，可于出生后6周开始接种。为确保长期保护，推荐于出生后第二年加强一剂。6－12月龄未接种过的婴幼儿应接种二剂，间隔1个月，于出生后第二年加强接种一剂。1－5岁未接种过的儿童应接种一剂。由于各国的免疫计划不同，应按本国推荐的免疫程序接种。 疫苗复溶后用于肌肉注射。但对于血小板减少性症和出血性疾病患者应于皮下注射。在接种前，应仔细观察稀释液及复溶后的疫苗是否有外来颗粒物质和/或物理性状的改变。如观察到任何一项应弃之不用。 必须将所提供容器内所有的稀释液加入疫苗瓶中复溶疫苗。加入稀释液后，混合物应充分摇荡至冻干疫苗完全溶解。 当使用多剂量疫苗时，应用无菌针头和注射器从装有多剂量疫苗的玻璃瓶中吸取单一剂量。同其它疫苗一样，应在严格的无菌条件下小心吸出单剂量疫苗避免内容物被污染。b型流感嗜血杆菌结合疫苗在任何情况下绝对禁止静脉内注射。 在临床对照研究中，主动监测并每日记录接种疫苗后出现的症状和体征。接种后48小时内，征集到的局部症状常见有注射部位轻微发红，该反应轻微且可自行缓解。其他征集到的局部症状有注射部位的轻微肿胀和疼痛。 接种48小时内，征集和报告的全身症状表现轻微且可自行缓解。这些症状包括发热、食欲不振、烦躁不安、呕吐、腹泻及异常啼哭。和所有b型流感嗜血杆菌结合疫苗一样，当本品与其它疫苗同时接种时，也曾有发生上述全身症状的报告。报告有包括过敏反应在内的极罕见变态反应。 已知对疫苗中任何成分过敏史者及既往接种b型流感嗜血杆菌疫苗后有过敏症状者，均不能接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗。同其他疫苗一样，患急性严重发热性疾病者应推迟接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗，而轻度感染不属于接种禁忌症。  2、4和6月龄婴儿接种4种Hib偶联疫苗的免疫原性图册一些保护功效试验表明，除了PRP－D，所有偶联疫苗的有效性均＞90％。然而，由于Hib所致疾病的流行病学不同，因此来自诸如芬兰和英国等发达国家的研究结果不能直接用于发展中国家。  Hib疫苗免疫的有效性图册 在发展中国家冈比亚，另一项人群保护功效试验评价了PRP－T的有效性，疫苗在接种第1针后不能提供完全保护，在第1针PRP－T接种后，疫苗接种组有5例侵袭性病例发生，安慰剂组有9例（有效率44％）；但是PRP－T在第2和第3针接种后效果很好（有效率95％）。  美国波特疾兰病控制与预防中心（CDC）以及健康研究中心的研究人员分析了4个卫生保健组织收集的数据，得出结论：接种b型流感嗜血杆菌（Hib）。图册b型流感嗜血杆菌（Hib）引起的疾病主要侵袭5岁以下的儿童，主要有化脓性脑膜炎、肺炎等，致残率和致死率较高，目前Hib疾病诊断与治疗都比较困难，国外研究表明Hib结合疫苗免疫效果较好，引起的不良反应不多见，因此接种Hib结合疫苗是目前最经济有效的预防Hib疾病的手段。兰州所Hib疫苗2005年初才投入使用，已有学者对国产Hib疫苗在国内儿童中接种的安全性及免疫原性作了小规模的研究，证明该疫苗是安全的，有很好的免疫原性。为了推广使用，有必要对其安全性、免疫原性及免疫持久性做大规模的实验研究。 研究于2007年1月至2009年12月经过3年多的时间，对中国柳州市9860名儿童进行了免疫接种及免疫后的效果观察，通过对主动观察组的基础免疫前后血清Hib抗体检测得出国产疫苗Hib抗体免疫原性数据，通过对主动观察3-5月龄组基础免疫后1年、加强免疫及加强免疫后1年的血清Hib抗体检测得出国产Hib疫苗免疫持久性数据。 通过对主动及被动监测组每次免疫后的不良反应事件收集得出国产Hib疫苗的安全性，并将国产疫苗与进口疫苗的免疫效果及安全性进行统计学分析比较，研究结果显示5岁以下儿童对Hib感染性疾病普遍易感，国产Hib疫苗具有很好的免疫原性、免疫持久性与免疫安全性，国产Hib疫苗与进口Hib疫苗同样安全有效，可以进行大规模接种。 该课题首次观察了从免疫前到免疫后2年各时段Hib抗体水平，是国内最大规模的Hib疫苗免疫安全性的观察。 本课题使用的疫苗均已获得批准生产且投入使用，目前在柳州市已用国产Hib疫苗替代了进口Hib疫苗，未发现与疫苗接种相关的严重不良反应，适龄儿童Hib疫苗接种率明显提高，但仍有部分家长对国产Hib疫苗的安全性及免疫效果认识不足，因此仍要继续收集国产Hib疫苗在使用过程中的有关数据，加大宣传力度，进一步提高国产Hib疫苗的接种率。[2]  研究进展图册其多糖及侵袭性 侵袭性Hib感染在世界各地均有发生，其中2/3发生在4～18月龄婴幼儿，1/2发生在12月龄以下婴儿。全世界6.5亿5岁以下儿童由Hib引起的年平均发病率为33/10万。 在应用Hib结合疫苗之前，美国每年由Hib引起的细菌性脑膜炎发病率为47/10万，在欧洲为25/10 万～80/10万，西非的冈比亚为60/10万，在一些高危地区发病率更高，如澳大利亚土著人的发病率可达 500/10万～600/10万。 在英国5岁以下儿童中每600人有1人感染Hib疾病，其中2/3为急性细菌性脑膜炎。而在发展中国家，急性呼吸道感染更为严重，据ＣＧＶＤ（疫苗发展顾问组织）调查报告指出，在少数发展中国家，每年Hib的发病率高达500/10万～600/10万,且死亡率高。在亚洲，包括中国，迄今尚无系统确切的Hib疾病的流行病学资料。1988～1989年，北京儿童医院对128例化脓性脑膜炎（简 称化脑）患儿的病原学研究结果表明，Hib脑膜炎占28.9%，远比肺炎球菌性脑膜炎高,仅次于流脑。 1990～1992年，在合肥进行的一项人群调查显示，5岁以下婴幼儿Hib脑膜炎发病率为10.4/10万，占 所有化脑的51.3%，病死率为9.7%。1995～1996年，北京儿童医院对60例化脑患儿的病原学检测表明，流 脑仍居首位,肺炎球菌脑膜炎次之，Hib脑膜炎占第三位，与5年前的研究结果略有差异。 1994～1995 年，北京儿童医院对138例急性呼吸道感染患儿的病原学分析表明，11.1%的上呼吸道感染、12.5%的支 气管炎和34.3%的肺炎患儿为Hib感染，证明Hib感染在我国小儿肺炎中占重要地位。1996年，中国7省市不同地区健康人群抗Hib多糖的自然抗体水平研究结果表明，6月龄～5岁儿童平均抗体含量 <0.15μｇ/ｍｌ，低于短期保护效果所要求的≥0.15μｇ/ｍｌ，6岁至成年人达1～1.5μｇ/ｍｌ，具有 长期保护作用。 因而表明6月龄～5岁儿童自然抗体水平最低，为Hib疾病的高危人群。亚洲地区Hib疾病的年发病率低于欧美等国家，除种族、社会经济地位、居住条件的因素影响外，实验室诊断技 术不完善及滥用抗生素均有一定影响。 免疫原性 因此，许多国家批准前3种Hib结合疫苗用于2月龄婴儿初免，而仅批准ＰＲＰ-Ｄ用于18～59月龄儿童。所有结合疫苗接种3剂后均可诱导较强的抗体应答，其抗-Ｐ ＲＰ抗体浓度≥1μｇ/ｍｌ的婴儿百分率分别为：ＰＲＰ-ＯＭＰ（2剂）50%～79%，ＰＲＰ-Ｔ（3剂）75% ～95%,Ｈｂｏｃ（3剂）75%～94%。有两项研究表明，婴儿接种3剂ＰＲＰ-Ｄ后，仅29%～45%抗ＰＲＰ抗 体浓度≥1.0μｇ/ｍｌ，抗体几何平均滴度（ＧＭＴ）仅为0.28μｇ/ｍｌ和0.55μｇ/ｍｌ。序贯接种不同Hib结合疫苗的免疫原性研究表明，ＰＲＰ-ＯＭＰ、ＰＲＰ-Ｔ和Ｈｂｏｃ联合接种的免疫原性与使用单种疫苗相同。因而这些疫苗可交叉使用（3针免疫接种内），其免疫原性不受影响。 中国1995 年在河北省对48名6～12月龄健康婴儿接种法国罗纳普朗克公司梅里厄尔研究所提供的Hib结合疫苗（ＰＲＰ-Ｔ），全程免疫2针，间隔1个月，免后1个月抗体水平明显升高100%，接种者抗体含量>0.15μ ｇ/ｍｌ，ＧＭＴ由免前0.078μｇ/ｍｌ升高到18.56μｇ/ｍｌ。第二针免疫后1个月，80.9%的接种者抗体含量≥10μｇ/ｍｌ，ＧＭＴ为22.52μｇ/ｍｌ,抗体水平远高于欧洲等国家。 临床研究证实，所有Hib结合疫苗对婴幼儿均有较可靠的安全性，全身和局部副反应少，程度温和，持续时间短暂。除对 该疫苗组分的超敏反应外，没有已知的禁忌症，较轻微局部反应（红斑、肿胀等）在未成年人中的发生率 为5%～15%。Hib结合疫苗可安全地与扩大免疫规划（ＥＰＩ）或相应的国家儿童免疫规划中的任何疫苗同时接种。此外，在老年人中也具有良好的耐受性和免疫原性。 [3]  5岁以下儿童是Hib感染的主要危险人群。由于本病带来的后遗症非常严重，因此欧美国家已经将Hib疫苗列入常规免疫计划，2001年9月在北京召开的世界儿科大会上，专家呼吁在亚洲推广这一疫苗。图册Hib对抗生素耐药性的增加突显了预防的重要性。最初从细菌荚膜多糖、多聚核糖磷酸盐（Polyribosylribitol phosphate，PRP）提取的Hib疫苗用于18月龄以上的儿童，预防Hib所致疾病，但对更小年龄段的婴幼儿则无效。0.15μg／ml的抗PRP即可针对Hib所致疾病提供即刻保护，当滴度达到1μg／ml即可提供长期保护，但高于此水平的抗体滴度没有更多的额外好处。 已开发出将PRP连接到免疫原性载体蛋白的偶联疫苗。这些疫苗的免疫原性非常强，且能诱导T细胞依赖的免疫应答，重复注射可加强抗体应答。偶联疫苗可用于年幼至2月龄的婴儿，因此可以为最易受到Hib侵袭的1岁以内的婴儿提供保护。 目前有以下4种Hib偶联疫苗上市：含有脑膜炎奈氏菌复合外膜蛋白的PRP－OMP（Pedvax HibD○R），含有白喉类毒素的PRP－D（ProHibIT），含有白喉变异类毒素CRM197的HbOC（HibTITER），含有破伤风类毒素的PRP－T（ActHib）。然而PRP－D只能作为加强针使用。这些疫苗的耐受性极好，只有约25％的接种者会出现轻微的局部反应，全身反应很少发生，严重不良反应罕见。 婴幼儿对这4种偶联疫苗的免疫原性不同。PRP－OMP是唯一可以诱导机体产生显著的早期抗体应答的疫苗，在第1针接种后即可达到1μg／ml的抗体保护水平，并可持续到4月龄接种第2针以后。其它偶联疫苗在第2或第3针后才能达到这一抗体水平，由于PRP－D不在基础免疫程序中使用，因此不包括在内。  澳门卫生局表示跟进有关日本儿童疫苗事件图册一、澳门卫生局表示跟进有关日本儿童疫苗事件 二、B型流感嗜血杆菌疫苗救命 他们建议为阿富汗、孟加拉国、不丹、巴基斯坦和斯里兰卡的儿童接种Hib疫苗。在孟加拉国的试验中共有6.8万名两岁以下的儿童接种了Hib疫苗，他们还接种了常规的白喉、破伤风和百日咳疫苗。这组科学家说，试验的结果挑战了Hib在亚洲很少导致肺炎和脑膜炎的观念。 世界卫生组织的数据表明，每年全世界约有300万名5岁以下儿童感染Hib，这导致约40万人死亡。 [4] 与所有注射疫苗一样，接种后有罕见过敏反应需立即给予恰当的治疗。为此，在接种疫苗后应医学监护30分钟。 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染不是接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗的禁忌症。 虽然可能对破伤风类毒素祖份发生有限的免疫应答，但是单纯接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗不能代替常规破伤风疫苗的免疫接种。 接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗后，在尿液中曾发现荚膜多糖成分。因此接种疫苗后1－2周检测到b型流感嗜血杆菌抗原对是否感染b型流感嗜血杆菌可能没有诊断价值。 |
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