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心力衰竭（心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。作为多种心血管疾病的终末阶段，心衰因其发病率高，且有临床症状患者的5年存活率低于常见的恶性肿瘤，已成为21世纪心血管医生最后的战场。即使按照目前指南推荐的标准治疗方案，心衰患者再住院率、病死率仍处于较高水平。英国国家心血管预后研究所（NICOR）心衰审计报告对2012年至2013年入选的44,689例心衰患者进行随访调查，心力衰竭患者出院后1年死亡率高达24.6％。因此，如何优化心衰患者的治疗，以进一步提高患者生存率和生活质量是当前面对的严峻挑战。 一. 心衰患者易损期 虽然住院期间经过系统治疗后，多数心衰患者症状体征都能得到明显缓解而出院，但是出院后前3个月仍然是心衰患者再入院和死亡的高发期。CHARM研究纳入了7599例因心衰住院治疗的患者，分析了出院后不同时间因各种原因死亡的危险比，出院后第1个月内全因死亡的风险是未因心衰住院患者的6倍，出院后第1至3个月全因死亡的风险则为4倍多。结果显示心衰患者出院后早期死亡风险最高，并随着出院时间的延长风险逐渐减低。EVEREST研究是一项评价血管加压素受体阻滞剂治疗心力衰竭的近期症状及远期预后改善的国际多中心前瞻性研究，共计纳入4133例因急性心衰入院的患者，平均随访9.9个月，结果显示心衰患者出院60天内死亡及再住院率为27％和42％。近期，有学者提出，出院后早期阶段心衰患者易发生事件的这一特殊时期定义为“易损期”。 根据目前研究数据表明，患者出院开始即进入易损期，易损期大约持续 2至3 个月。大部分因心衰入院患者病情稳定出院后就应被视为处于慢性心衰状态，然而患者的心功能损害在这一时期仍未完全恢复，左室充盈压偏高，有循证学依据的口服药物仍处于调整阶段，因此存在较高的不良事件发生风险。中国心衰注册登记研究纳入分析8516例因心衰住院患者，85％患者出院时心功能为NYHA III到IV级。易损期内治疗方案对心衰患者的的远期预后起到至关重要的影响，在此期间优化治疗方案可以更好的降低后续的风险，而推迟启动有效的治疗方案会增加出院后不良事件的风险。2013ACCF/AHA和2015ESC急性心衰指南都强调在心衰患者出院后进行早期管理，即出院前确定慢性期口服用药方案以及出院后1至2周加强出院心衰患者的随访。 二. 易损期心率增快与心衰患者死亡风险直接相关 EVEREST研究事后分析发现出院后早期死亡的患者，临床特点表现为心率加快、仍伴随端坐呼吸、神经激素增加以及白蛋白水平降低等情况。心率增快，通过加速动脉粥样硬化进程、缩短心脏舒张期减少心肌供血、增加心肌耗氧、以及加速心肌重构等多种机制促进慢性心衰的发生和发展。EFFECT-HF研究纳入了来自加拿大安大略省的9097例出院心衰患者，发现出院时心率加快与出院后早期全因死亡率以及再入院率升高密切相关。另一项多中心前瞻性观察研究（OFICA）纳入了1658例因急性心衰入院的患者，记录出院时心率并随访观察一年，结果显示易损期心率增快预示心衰患者远期死亡风险升高。Logeart等对12例植入双腔起搏器的慢性心衰患者进行交叉对照研究，评价起搏频率分别为55或75bpm患者在3个月后的心功能，结果显示心率增快组患者心功能显著下降。以上研究均证实心率是心衰患者易损期心功能不佳以及死亡率和再入院较高的影响因子，应当密切关注此阶段内患者的心率控制。 MERIT-HF、CIBIS-II及COPERNICUS研究都证明了心衰患者服用β受体阻滞剂可改善远期预后。Meta分析通过对23个β受体阻滞剂临床研究分析发现，β受体阻滞剂获益与心率降低相关，而与β受体阻滞剂的剂量、性别、年龄、心衰病因、左心射血分数等无关。而在临床实践中，β受体阻滞剂的剂量上调存在实际问题。由于β受体阻滞剂的负性肌力作用，初始期效应表现为降低左心室每搏输出量及心输出量，为防止诱发和加重心衰，必须采用小剂量起始，逐渐递加，而其治疗心衰的效应往往需持续用药2至3个月才逐渐产生。易损期心衰患者服用β受体阻滞剂情况并不容乐观，中国心衰注册登记研究结果显示，患者出院时β受体阻滞剂使用率仅为50.6％。另一项国际多中心参与的QUALIFY研究也显示，参与研究的921例中国慢性心衰患者，仅10％患者β受体阻滞剂使用剂量达到指南推荐的靶剂量，平均心率为78.4bpm，心率控制不佳。 三. 早期联合伊伐布雷定有助于易损期患者的心率控制 伊伐布雷定是全球首个选择性、特异性窦房结If电流通道抑制剂，通过降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率，从而使舒张期去极化速率延迟，由此减慢心率。与β受体阻滞剂不同的是，伊伐布雷定在降低窦性心率的同时，显著延长舒张期时间、增加每博输出量、不影响血压、无负性肌力作用，无负性传导作用。Bagriy等比较在易损期内使用卡维地洛单药或卡维地洛联合伊伐布雷定治疗慢性心衰患者，随访5个月观察到联合伊伐布雷定治疗组在降低窦性心率的同时，心功能得到改善的患者比例比单药治疗组高61％。SHIFT研究在6558例窦性心律，心率≥70bpm，LVEF≤35％的慢性心力衰竭患者中进行，患者在常规治疗基础上随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，结果显示在标准治疗基础上联合伊伐布雷定治疗三个月后，就显示出改善心衰患者预后的趋势，这一获益持续到研究结束。和标准治疗组比较，联合伊伐布雷定治疗组发生事件的患者比例进一步下降18％。因此，2012年ESC及2014年更新的我国心衰诊疗指南中均推荐伊伐布雷定在左室收缩功能不全的慢性心衰患者中使用，以改善远期预后。 总而言之，心衰患者出院后前3个月是再入院和死亡发生的高危阶段，此阶段内心率增快将导致心衰患者心功能下降，不良事件发生风险增加。伊伐布雷定通过降低心衰患者心率，有助于改善心衰患者的心功能和远期预后，是易损期阶段心率控制的一个有益选择。 |
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