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透皮吸收促进剂

 金鑫康复堂 2016-03-26
发表于 2005-10-10 12:11 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
透皮吸收促进剂(简称促透剂)系指可以加快药物穿透皮肤的速度而不对皮肤形成严重刺激和损害的物质。促透剂的作用机制主要是通过可逆性改变皮肤结构来渗透进入皮肤并降低药物经过皮肤所受阻力,达到促进药物全身吸收或局部治疗的目的。现在研究应用较为多见的促透剂类型主要有:
①天然促透剂。包括萜类、精油及内酯等,如簿荷脑、龙脑、桉油及川芎、小豆蔻提取物等。
②合成促透剂。主要有吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类、有机酸及酯类和酞胺类等,其中最有代表性的是月桂氮酮(氮酮、Azone)。迄今为止,研究应用最多并以此为实验参照物的仍为Azone。
③二元或多元促透剂。随着促透剂开发品种的增多及有关研究的延伸,一些天然与合成促透剂复合而成一元或多元的促透剂也进入研究视野,结果发现,按一定比例配成的多元促透剂可以达到单一促透剂无法比拟的效果,但前者并非都比后者好,主要还是与药物的溶解性等理化性质有关。
天然促透剂
薄荷脑(薄荷油、簿荷醇)属于单萜类化合物,常用于皮肤外用制剂中,发挥局部止痒、止病和清凉及轻微局麻作用。近年来发现其具有显著促透作用,一般在1%~5%范围内呈剂量效应关系。其渗透作用随着浓度增大而增强,但达到一定程度后则作用不再增强,而且对于不同的药物此浓度界限也不同。其促透作用与Azone相似或更强,且起效快。经实验证实,薄荷脑作为促透剂单独使用可对解热镇痛药如水杨酸、扑热息痛等,抗炎药如酮洛芬、双氯芬酸等,抗肿瘤药如氟尿嘧啶,激素类药如曲安缩松、氟轻松、氯氟轻松等,抗生素、抗菌药如酮康吡、替硝唑等,心血管类药如普萘洛尔等均有良好的促透作用,可与Azone相媲美。龙脑(冰片)也常用于局部皮肤制剂中,起凉爽、止痛、止痒作用。有实验表明,它可增加水杨酸、甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收,是一种有效的促透剂。另外,桉油能促进马来酸噻吗洛尔、丙酸氯倍他索等药物经皮吸收,也是一种有研究阶值的促透剂。总之,由于天然促透剂本身具有无毒、无污染的特点,加上我国在天然药物方面独有的优势,加紧对其研究应用应是发展方向。
合成促透剂
Azone为新型高效促透剂,其特点是对许多亲水、亲油合成药物均有较好促运作用。作用机理可能是通过使皮肤角质层中类脂质产主不规则的排列和溶解皮肤类脂质来达到增加药物吸收的目的。曾有人用电镜观察Azone所致小鼠表皮和S-180瘤细胞超微结构改变时,发现皮肤角质层细胞膜屑增加,小疱鼓起,表面裂隙增加等,表明其能使生物脂质膜不连续性增大,由此可见Azone有明显增加药物穿透皮肤的能力。另外,其对天然药物的皮肤穿透作用也相当明显。如有人采用仪器法测定以洋金花等13种中药分别或混合制成的贴膏或软膏等制剂,以观察Azone对药物吸收的影响,结果表明,其对13种中药均有显著促透皮吸收作用,从而提示这种促透剂对中药TTS(经透皮治疗系统)制剂的开发研究也具有重要意义。此外,专家们对其它合成促透剂也有不同程度的研究。最近有研究表明,4-十二醇硫代吗福啉、N-十二烷-α-毗咯啉酮和N-十二烷-2-哌啶酮对5-氟尿嘧啶和氢化可的松均具有促透作用,且作用比Azone强。N-乙酰脯氨酸戊醇酯对苯甲酸的促透作用与Azone一致。还有人发现,对尼莫地平透皮给药选用不同促透剂的结果显示,十四烷醇,辛酸、油酸等促透作用较强,其中油酸是较有前途的促透剂。磷脂可有效地促进非洛地平的透皮吸收,有人研究证明,其最佳促透浓度为1.77%左右。
多元促透剂
二元或多元促透剂有时往往会得到比单一促透剂更好的效果。多元组合包括促透剂之间的组合,如天然或合成促透剂可组成多元组合,助透剂如丙二醇(PG)、乙醇等与促透剂之间也可得到良好组合。如有人应用多元组合促透剂考察对黄体酮凝胶的透皮作用的影响,结果透皮效果为:PG+Azone>Azone+PG+油酸>PG,Azone理想浓度为1%,PG为10%。另有一系列实验表明,2%桉油+PG(1:1)能有效促进马来酸噻吗洛尔吸收。15%PG+5%油酸+1.5%Azone为东莨菪碱最优促透剂。l%薄荷醇+l%Azone明显促进氯霉素吸收,作用与Azone相似,且给药36小时后,其促透作用比后者强。多项资料显示,多元促透剂的使用关键在于促透剂的剂量组合,而这又取决于被透药物本身理化性质、基质环境等因素,因此只有通过体外实验探索筛选出合理有效的组合剂量。
药物经皮吸收由于具有避免肝首过效应及在胃肠降解、可恒速释药和降低药物不良反应等独特优点,近年来一直是药剂研究的热点。目前由促透剂促透的TTS制剂主要涉及激素类、抗生素类、非凿体抗炎药、抗高血压药、抗心律失常药、抗肿瘤药、镇痛药及中药类等。虽然有些药物经皮吸收还不能达到理想的血药浓度和治疗效果,但随着促透剂研究应用的深入和招展,相信被称为“第三代制剂”的TTS制剂品种会有更广泛的应用。

体外受药
体外受药的基本方式
既然不直接进入体内,药物就只有通过皮肤渗透入身体了。事实上,这也是现有体外受药的唯一途径,被称为经皮吸收或者经皮给药系统。
使用膏剂涂抹或膜剂粘贴是最常见的体外受药手段。比如对付晕车、晕船、关节炎的贴剂等等。皮下植入是另外一种方式。在皮肤上切一个小口,将药物植入,再轻轻缝合,让药物缓缓发生作用。一些避孕药采用的就是这种方式。
体外受药的利弊
体外受药在国外已经被普遍认同,而在国内,体外受药运用于避孕、糖尿病等技术也日臻成熟,但由于观念的滞后,若普遍应用,还需一个过程。那么,体外受药有哪些利弊呢﹖
无痛苦是体外受药最显而易见的优点。此外,体外受药尤适于预防性及需要频繁、长期、固定用药的疾患,比如糖尿病、关节炎、避孕等等。这是因为上述病症需要患者频繁用药,如一天数次采用口服或者注射,机体极易产生抗药反应,此外副作用也比较大。另外,口服药经过肝脏时,药物成分已被过滤掉差不多一半,天天如此,只能事倍功半。相对于此,体外受药的益处就十分明显。比如皮下埋植的药物可以制成缓释或控释制剂,让药效缓慢有节奏地发挥效用。这可以使得药物的浓度稳定,药效持续时间比较长。比如糖尿病患者,需要天天注射胰岛素,采用皮下植入后,就免去了天天注射的疼痛及烦恼。而且一旦不需要再施药时,可以把植入的药物取出,机体的损伤并不大。
但体外受药的弊端正如它的优点一样明显,尤其是在技术方面。众所周知,皮肤是人体一大屏障,连无孔不入的细菌都很难钻入,更不要提药了。因此为了促进吸收,不得不提高药物浓度,或加入渗透促进剂。但这对皮肤的刺激就会增强,显然没什么好处。因此在选用此类药剂时,一定要搞清楚它的浓度和对皮肤的刺激程度,不可贪图舒服马虎待之。
世界透皮给药系统新方法新技术研究开发概况
所谓透皮给药系统(trandermal therapeutic systems,TTS)是指在皮肤表面给药,使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层,进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。TTS是无创伤性给药的新途径,其优点表现为:药物吸不受消化道内PH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响;避免药物在肝脏的首过效应;可持续控制给药速度;用药部位在体表,中断给药方便。在TTS研究中对药物的理化性质有严格的要求,如适宜的溶解度、分子量、较低的熔点、适宜的辛酸-水分配系数及pH等。而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加:足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后。由于皮肤的屏障作用,使大多数药物.即使剂量低、疗效高的药物,透皮渗透速度也难以满足治疗需要。因此克服皮肤屏障作用,促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量,是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。
根据不同药物,促进其透皮渗透的方法有很多,主要有:①透皮吸收促进剂;②超声波法;③离子导入法;④电穿孔法。
1 透皮吸收促进剂与透皮吸收
凡是能帮助药物穿过皮肤角质层和表皮扩散的物质即为透皮促进剂及吸收促进剂,总称为促进剂。它是现代TTS研究中最活跃的成分之一。Kontturi研究认为透皮促进剂似乎是通过打开新的渗透途径,增进类脂骨架无序性而增加皮肤的非均匀性,从而促进药物渗透。早期的研究多限于有机溶剂如丙二醇、二甲基甲酸肢、二甲基亚砜等,其中以二甲基亚砜最好。但毒性和皮肤的刺激性限制了它的临床应用。目前研制和使用的透皮促进剂以月桂氮卓酮(azone)最好.可以说是透皮促进剂的一个典型代表。近来研究认为月桂氮卓酮促进渗透作用强.有效浓度低,性质稳定,毒性低.无副作用.可广泛用于透皮给药系统。
已证明月桂氮卓酮对药物的透皮促进作用,只有在最佳浓度时才发挥最佳的促进作用,有研究认为月桂氮卓酮产生最佳渗透作用的浓度在2%~6%之间,但因药而异。潘旭初利用简单小试法,以蛇皮为透皮屏障,使用不同浓度的月桂氮卓酮测定奥沙普秦的透皮吸收量,结果表明0.5%~3.0%月桂氮卓酮均能促进奥沙普秦的透皮吸收,其中以含0.5的月桂氮卓酮效果最佳,郭庆东等研究表明1%~3%的月桂氮卓酮对阿片类镇痛药二氢埃托啡的渗透有很强的促进作用。
值得注意的是,透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的药物即可减少促进剂的使用量,降低不必要的毒副作用,又可使主药量少而效倍。张奇等根据《伤寒论》中经典有效方小青龙汤,利用添加透皮促进剂改制成青龙贴剂,对月桂氮卓酮、丙二醇、冰片、薄荷油等4种透皮促进剂单独和任意2种合用考察其促渗效果,结果表明月桂氮卓酮和丙二醇合用促渗效果最优,药物透皮速度大于不同透皮促进剂单独应用时的促渗效果。高玉升等的研究也表明多元促进剂的使用较单一使用效果好。
目前,从中药中寻找新的透皮促进剂是研究方向之一,研究较多的是油酸、薄荷油、桉叶油、冰片等。陈森等通过对尼莫地平吸收贴剂的体外试验.对几组不同浓度的油酸和月桂氮卓酮为渗透促进剂的处方进行了筛选,结果表明10%的油酸处方渗透性最好。李娟等以2%桉叶油为透皮吸收剂,将新型非甾体类抗炎镇痛药--非诺洛芬钙研制成水凝胶型透皮吸收系统,克服了口服制剂常见的胃肠道不良反应,取得满意效果。Hanif等对香叶醇作为5一FU的透皮促进剂进行研究,表明香叶酸与月桂氮单酮相似,通过影响药物的扩散过程,增加5-FU的渗透系数,但作用弱于月桂氮卓酮。
2 离子电渗法与速度吸收
近20年的研究表明,离子导入技术是一种促进药物透皮吸收很有潜力的方法,尤其适用于那些采用透皮促进剂难以奏效的药物,如多肽蛋白质等大分子药物和离子型药物等。该方法是通过在皮肤上应用适当的电场而增加药物分子透过皮肤进入机体。其机制主要包括离子在电场中的相互作溶剂对流流动和电流引起的皮肤渗透性的增加。影响药物离子导入效率的因素很多,例如电流方式、强度及通电时间,药物理化性质、浓度,分子量大小,离子强度,皮肤因素以及离子导入仪器因素等。
透皮促进剂与离子导入技术联合应用,可以有效提高某些药物透皮吸收,特别是大分子多肽类。Hao等考察了几促进剂对胰岛素单体经皮离子导人渗透性的影响,结果表明,月桂氮卓酮、丙二醇均具有协同作用,而二者合用的促渗效果最佳。
3 超声波与透皮吸收
超声波法(phonophoresis或sonophoresis)是指药超声波的作用下,通过皮肤进入组织的过程。
超声波促进皮肤给药的机理可能是:①给药局部的热效应,造成药物通透性增加;②给药局部辐射压作用,使药物沿着波传播方向推动,促进其渗透;③给药局部声微流作用,够引起药物的对流转运透过皮肤,特别是通过毛囊和汗腺的转运;④超声波产生空化作用,造成皮肤角质层脂质双层的无序化排列,促进药物经皮渗透。
与离子导入法相比较,超声波法可透过皮肤以下5cm,而离子导人法达到的深度不超过1cm。超声波促进抗生素、甾体类药物、烟酸酯类药物及胰岛素等药物透皮给药系统都已见报道,超声波导入的药量与使用的频率、强度和暴露时间相关并与导入药物分子量和暴露皮肤的部位有关。
4 电致孔法与透皮吸收
电致孔法(electroporation,EP)是采用脉冲电场暂时地、逆地增加细胞及组织膜的渗透性,从而有助于药物分子的迁移。现代EP促渗透理论是:应用短电脉冲改变了类脂分子的定向而使分子有序排列,形成新通路而增加渗透性。脉冲电场结束时,类脂分子重新恢复其原先的无序定向,从而关闭通道。临床上利用肝素抗凝血和预防血栓栓塞时,口服生物利用度趋于零,小剂量给药时采用皮下注射,大剂量给药时只能采用静脉滴注(肝素生物半衰期短,而剂量偏大有出血危险)。因此控制速度的透皮给药是最理想的方法。Prausintz的实验为肝素的EP给药系统在临床上的应用奠定了基础。最近的研究,特别是在肽类药物的透皮给药方面已取得了较大进展,故有人认为EP技术有可能使那些不能采用传统透皮给药系统的药物成为透皮给药的待选药物。
5 其他技术与透皮吸收
Michael等将亲脂性强,用离子导入也难以渗透皮肤的2种药物制成脂质体用于透皮治疗。结果表明,脂质体对亲脂性强,用其他基质难以使之渗透皮肤的药物,仍有促进作用。另有研究表明,将皮肤反复暴露于激光中,皮肤透过性将增加100倍以上,因此,有研究者认为,激光能促进药物透皮吸收是各种治疗药物透皮给药中较好的方法。
总之,透皮给药系统是一类新型的给药系统。随着研究的逐渐深入,将会开发出更多的新技术与新方法,也必将有越来越多的透皮给药系统应用于临床。

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