文 | 魔方君
CFDA在愚人节可没开玩笑，对一致性评价又开始征求意见了！通读了全文，结合前几天的征求意见稿，读到了很多新动向。例如：
一致性评价要搞集中审评？
首家通过之后3年，不再受理同品种评价
改盐改剂型品种，须做临床有效性
如果您家品种遭遇国外上市的竞品，杯具了！
第一批一致性评价品种清单，愣是没看懂
……详情请见下文的点评！
关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项
（征求意见稿）
为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)的任务要求, 提高仿制药质量,现对仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价）的有关事宜公告如下:
一、评价对象和实施阶段
（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
魔方点评:
化学药品新注册分类是指，2016年3月4日发布的《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）》。那么，所有在2016年3月4日之前批准上市的仿制药，全部必须开展一致性评价。无论国产、进口，还是进口转国产的药品，都不能例外。这个范围的圈定是从未提过的，更加明确了。
但这里比较模糊的是仿制药定义。不同时期“仿制药”的定义是不同的。有两种可能性：
A、此处的仿制药是指新的注册分类中新3、新4。那么，此前改剂型、改盐、改规格的药品，属于新2类，是不是不在一致性评价范围呢？要知道，这一类品种往往无参比制剂，若真搞一致性小命吃紧得很。但从后文来看，这一类应该也没有逃掉。希望正式文件能够明确一下。
B、此处的仿制药是指2007版注册管理办法中的仿制药。如果按此规则，老3类都属于新药范畴，逃出了一致性之外？可能性不大哦。
（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。
魔方点评:
后面我们详细讨论附件目录，问题颇多！
这里也不得不提一下3月28日征求意见的一致性评价工作程序，文中明确指出，食品药品监管总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。药品生产企业按照食品药品监管总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
这一条还是很惊人的，带来两点遐想：
A、一致性评价的审评工作，极有可能是集中审评。对中检院来说，审评工作是全新的，人力恐有不足。由国家统一分批出清单，分批集中审评，效率高，节省人力。但是集中审评无疑给审评人员带来了较高权力和压力。如果不是集中审评，为何国家统一分批出清单呢？
B、如果您家的品种迟迟未出现在国家公布的清单中，您是先做呢？还是等着呢？我是晕了。
（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请。
魔方点评:
这一条措施是全新的，更加严厉的鞭子。但凡有一家通过，其他家都得快马加鞭，否则就彻底与这个品种无缘了。往好处看，这样鼓励了企业早下决心，多家仿制药相对集中通过评价，更有利于相互制衡、降价。
当然，三年后可以走全新注册申请仿制药路径。
二、参比制剂的选择和确定
（四）药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照食品药品监管总局发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年 第61号）选择参比制剂。
（五）药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，将选择的参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，企业可在推荐的参比制剂中选择并备案。对企业申请备案的参比制剂，一致性评价办公室应在此期间主动向社会公布。
（六）企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。
魔方点评:
参比制剂的问题越来越清晰了。对改盐、改剂型一类的品种，显然是无法确定参比制剂的，这一类品种开展有效性试验。按照新的注册分类，改盐、改剂型属于新2类，要求做出临床优效的结果的。老的证明有效即可，新的要证明优效。这说明什么？说明政策对老的改盐、改剂型品种，开始降低要求了，有保其命的倾向。
三、一致性评价的研究内容
（七）在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究；以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。对符合《人体生物等效性豁免指导原则》的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。
魔方点评:
《人体生物等效性豁免指导原则》，这个文件在哪里？找到的发我啊！估计是指BCS分类那一套。
（八）开展生物等效性试验的，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行试验研究。
（九）对无参比制剂需开展临床有效性试验的，区分两种情况处理：（1）如未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究；（2）如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。
魔方点评:
没有参比制剂的，开展临床有效性试验。神奇的是，这一类品种可能要改变处方和工艺，在没有参比制剂把它比怂的情况下。咦？你猜一猜，什么情况会改变处方和工艺呢？
四、一致性评价的程序
（十）药品生产企业完成一致性评价研究后，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》进行申报：（1）国产仿制药由省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和相关补充申请资料的受理，组织研制现场核查和生产现场检查，现场抽取连续生产的三批样品送指定的药品检验机构进行复核检验。完成上述工作后，由省级食品药品监督管理部门汇总报送一致性评价办公室。（2）进口仿制药由食品药品监管总局行政服务受理和投诉举报中心（以下简称受理和举报中心）受理，对申报资料进行形式审查，并通知企业送三批样品至上述药品检验机构进行复核检验。完成上述工作后，由受理和举报中心汇总报送一致性评价办公室。
（十一）在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，由受理和举报中心负责申报资料受理；一致性评价办公室通知食品药品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）对原境内、外上市申报资料进行审核；通知食品药品监管总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责对生产现场进行检查。经审核后视同通过一致性评价。
魔方点评:
这一条对已经在欧美日上市的国内企业相当有利，更快占领先机！甚至可能是垄断的先机！一旦这些品种被视同通过评价，结合第一条（三），其他企业的同品种瞬间压力倍增，妈妈呀，3年没搞定就要被清出市场了。如果哈，其他企业的同品种都没来得及通过评价，华海们可能获得大约5年的独家垄断期！
认真研究一下美欧上市品种吧，您若有相同品种却没在国外上市，不睡觉也要早点拿下一致性吧？！
不过呢，药审中心需要对境内外上市申报资料进行审评。如果不一致呢？允许补充申请更改吗？这一点很敏感哦！
（十二）国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）的有关要求申报仿制药注册申请，由药审中心审评，批准上市后视为通过一致性评价。
魔方点评:
这一条可参照上一条。以华海为例，其某些品种在美国上市，而尚未在国内上市。那么，本条政策无疑会促进华海加速把品种搞回国。同样的，国内其他同品种企业要掂量一下，他快还是您快？
五、复核检验与核查
（十三）评价品种的复核检验，由一致性评价办公室指定的药品检验机构进行（名单另行公布）；采取体外溶出试验方法进行一致性评价的品种，同时进行体外溶出曲线的复核。对未指定复核检验药品检验机构的品种，企业在提交申报资料前，应与一致性评价办公室联系，由一致性评价办公室指定药品检验机构。
（十四）对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查，由核查中心负责总体组织协调。其中，对申请人提交的国内仿制药的临床研究数据，由省级食品药品监督管理部门进行核查，核查中心进行抽查；对申请人提交的进口仿制药的国内临床研究数据，由核查中心进行核查；对申请人提交的进口仿制药的国外临床研究数据，由核查中心进行抽查。一致性评价办公室可根据一致性评价技术评审过程中发现的问题，通知核查中心开展有因核查。
六、保障措施
（十五）食品药品监管总局一致性评价办公室负责一致性评价工作。组织专家审核确定参比制剂；对企业提交的一致性评价资料进行评价；对有关政策和工作程序等内容进行咨询指导。并负责组织药审中心对生物等效性试验和临床有效性试验等工作的技术要求进行咨询指导；负责组织核查中心对生产现场检查、研制现场核查和临床核查等工作的技术要求进行咨询指导；负责组织中国食品药品检定研究院和各承担复核检验工作的药品检验机构对各品种复核检验等工作的技术要求进行咨询指导。
魔方点评:
此处在强调分工问题。一致性评价的审评，主体在中检院完成，药审中心仅对BE和临床有效性部分进行技术要求的指导。中检院的审评力量能够担此重任否？我们拭目以待。
（十六）一致性评价办公室建立专家委员会，专业范围覆盖药学、临床医学、药物经济学、统计学、法学等。专家委员会负责对一致性评价办公室的评价品种选择、参比制剂审核、品种评价等工作提出咨询意见；负责审议参比制剂选择结果和品种评价结果；负责对一致性评价工作总体部署、重大政策和关键技术问题提供决策咨询意见。
（十七）食品药品监管总局和中国食品药品检定研究院在门户网站开设“仿制药一致性评价”信息专栏，及时发布一致性评价工作进展，公开参比制剂备案、品种申报、受理等动态信息，全面引导和规范企业开展一致性评价工作。一致性评价办公室加快建立专门的信息工作平台，对工作流程进行信息化管理，确保一致性评价工作的公开和透明。
（十八）各省级食品药品监督管理部门要按照本公告要求，做好对行政区域内药品生产企业一致性评价工作的督导，同时要落实好资料受理、现场核查和抽样检验、资料汇总和报送工作。
附件：2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录
下面我们专门来讲一讲品种目录。使用医药魔方数据库，检索国家基药品种，并与国家公布的品种目录进行比对，结果发现了很多困惑的问题。
国家基药品种共有1000余个（带剂型），而本期CFDA公布的目录为292个品种，大约占1/3。看来，后面还要公布几期了。
另外，对于消旋山莨菪碱片这个品种，是否属于国家基药，是存疑的。某些地方省市的基药目录中，明确标注为山莨菪碱（消旋山莨菪碱）。而在国家基药目录中，对这个品种并没有太多解释。
我们知道，国家基本药物目录的品种，不仅限定了品种，还包括剂型和规格。我们先说剂型。而在本期公布的品种目录中，仅有159个品种的剂型与国家基药目录完全一致；有23个品种的剂型与基药目录完全不同，即不属于基药品种；其余的110品种则仅选定了基药目录中同品种的部分剂型。
这令我们困惑不已，这批目录的筛选标准是什么？为什么纳入了一些非基药？为什么不把基药里同品种的所有剂型全部纳入目录？
| NO. | 药品通用名称 | CFDA公布的剂型 | 基药目录剂型 |
| 1 | 阿司匹林肠溶片 | 肠溶片 | 片剂 |
| 2 | 头孢氨苄颗粒 | 颗粒剂 | 片剂、胶囊 |
| 3 | 联苯双酯片 | 片剂 | 滴丸剂 |
| 4 | 枸橼酸铋钾颗粒 | 颗粒剂 | 片剂、胶囊 |
| 5 | 茶碱缓释片 | 片剂 | 缓释片 |
| 6 | 阿奇霉素颗粒 | 颗粒剂 | 片剂、胶囊、肠溶(片剂、胶囊) |
| 7 | 布洛芬缓释胶囊 | 缓释胶囊 | 片剂、胶囊、颗粒剂 |
| 8 | 氨茶碱缓释片 | 缓释片 | 片剂 |
| 9 | 吲达帕胺缓释片 | 缓释片 | 片剂 |
| 10 | 布洛芬缓释片 | 缓释片 | 片剂、胶囊、颗粒剂 |
| 11 | 硫酸亚铁缓释片 | 缓释片 | 片剂 |
| 12 | 氯化钾颗粒 | 颗粒剂 | 缓释片 |
| 13 | 硝苯地平缓释片(Ⅱ) | 缓释片 | 片剂 |
| 14 | 双氯芬酸钠缓释胶囊 | 缓释胶囊 | 肠溶片 |
| 15 | 双氯芬酸钠缓释胶囊(Ⅰ) | 缓释胶囊 | 肠溶片 |
| 16 | 对乙酰氨基酚颗粒 | 颗粒剂 | 片剂 |
| 17 | 双氯芬酸钠缓释胶囊(Ⅲ) | 缓释胶囊 | 肠溶片 |
| 18 | 阿奇霉素颗粒(Ⅱ) | 颗粒剂 | 片剂、胶囊、肠溶(片剂、胶囊) |
| 19 | 醋酸甲羟孕酮胶囊 | 胶囊 | 片剂 |
| 20 | 双氯芬酸钠缓释片 | 缓释片剂 | 肠溶片 |
| 21 | 双氯芬酸钠缓释片(Ⅰ) | 缓释片 | 肠溶片 |
| 22 | 双氯芬酸钠缓释片(Ⅴ) | 缓释片 | 肠溶片 |
| 23 | 硝苯地平缓释片 | 缓释片 | 片剂 |
继续上一问题。我们再说一下规格，这个基药是限定规格的。而本次CFDA公布的品种，其规格数据与国家基药目录的规格也无法对应。见下图。本目录中仅有121个品种的规格与基药目录完全一致，88个品种的规格与基药目录完全不同，96个品种的规格被包含在基药目录之内。包含这种情况，是指同品种仍有更多规格也属于基药的，却没有被纳入CFDA的本次一致性评价清单。
那么，本次的清单到底采用了什么标准？肯定有其逻辑，但不是我们现在能够理解的。
举几个例子吧，剂型、规格均不在基药目录的。换句话说，下面这些品种并不是国家基药，但被列入了第一批评价品种目录。
| 药品通用名称 | 剂型 | 基药剂型 | 规格 | 基药规格 |
| 布洛芬缓释胶囊 | 缓释胶囊 | 片剂、胶囊、颗粒剂 | 0.3g | 2g |
| 氨茶碱缓释片 | 缓释片 | 片剂 | 0.1g | 0.5g |
| 布洛芬缓释片 | 缓释片 | 片剂、胶囊、颗粒剂 | 0.3g | 2g |
| 对乙酰氨基酚颗粒 | 颗粒剂 | 片剂 | 0.1g | 2.4g；干混悬剂、混悬液 |
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