Science揭秘癌症的保命符

研究人员发现了表达某一癌症相关基因，与保护肿瘤躲避免疫系统的一些细胞表面分子之间存在的关联。

根据斯坦福大学医学院研究人员的一项研究，称作为Myc的癌症相关蛋白直接控制了已知保护肿瘤躲避“宿主”免疫系统的两个分子的表达。

这一研究发现第一次将肿瘤发生发展中的两个关键步骤：失控的细胞生长与能够瞒骗意图阻止它的免疫分子联系到了一起。当Myc突变或失调控时，可导致促进细胞分裂的蛋白质水平升高。

这项研究在线发布在3月10日《科学》（Science）杂志上。肿瘤学和病理学教授Dean Felsher博士是这篇论文的资深作者。博士后学者Stephanie Casey是论文的主要作者。

Felsher说：“我们的研究结果描述了Myc一类的癌基因致癌，与这些肿瘤细胞设法逃避免疫系统之间紧密的因果联系。”

“不要吃我”与“别找我”

其中的一个分子是CD47蛋白，斯坦福大学Irving Weissman博士实验室的研究人员曾发现它作为“别吃我”信号，挡开了吞食癌症的免疫细胞——巨噬细胞。几乎所有人类癌症细胞都在其表面表达高水平的CD47，当前有一种CD47蛋白靶向性抗体已进入1期临床试验治疗各种人类癌症。

另外一个分子是称作为PD-L1的“别找我”蛋白，已知在癌症及免疫疾病过程中PD-L1抑制了免疫系统，但它也存在于正常妊娠过程中。PD-L1常在人类肿瘤细胞表面过表达。一种结合PD-L1的抗体已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗膀胱癌的非小细胞肺癌，研究证实它可以有效地治疗许多癌症。

在癌症中，Myc是嫌疑犯

十多年来Felsher实验室的研究人员一直从事Myc蛋白研究。Myc是由癌基因编码。癌基因通常履行一些至关重要的细胞功能，当发生突变或错误表达时它们会变成强大的癌症促进者。在一半以上的人类癌症中都存在Myc癌基因突变或失调控。

尤其是，Felsher实验室一直在研究一种称作为癌基因成瘾的现象——它是指肿瘤细胞完全依赖于癌基因的表达。在这些情况下阻断Myc基因的表达，可使得动物体内的肿瘤完全消退。

在2010年，Felsher和同事们证实这种消退现象只发生在免疫健全的动物中，但却不清楚其原因。

“自那时起，Myc和免疫系统之间必定存在某种联系，这一观点一直留在我的脑海深处，”Felsher说。

关闭Myc的表达

Casey和Felsher决定看看，Myc表达与癌细胞表面CD47 和PD-L1蛋白水平之间是否存在关联。为此，他们调查了当关闭小鼠或人类肿瘤细胞中的Myc表达时发生的事情。他们发现Myc下降导致了小鼠和人类急性淋巴细胞白血病细胞、小鼠和人类肝癌细胞、人类皮肤癌细胞及人类非小细胞肺癌细胞表面CD47和PD-L1蛋白水平类似地下降。

在来自成百上千患者公开的肿瘤样本基因表达数据中，他们发现了Myc表达水平与肝脏、肾脏和大肠癌中CD47和PD-L1基因的表达水平密切相关。

随后研究人员直接检测了D47和PD-L1基因的调控区域。他们发现高水平的Myc蛋白直接结合了小鼠白血病细胞及人类骨癌细胞系中D47和PD-L1的启动子区域。他们还证实这种结合提高了人类血细胞系中的CD47基因表达。

可能的治疗协同作用

最后，Casey和Felsher改造小鼠白血病细胞不管Myc的表达状态持续表达CD47或PD-L1基因。相比对照细胞，这些细胞能够更好地躲避巨噬细胞和T细胞一类免疫细胞的检测，但不同于Felsher实验室以往的实验，当失活Myc表达时这些细胞生成的肿瘤并没有消退。

“我们了解到，如果CD47和PD-L1存在于癌细胞表面，即使你关闭一个癌基因，动物也不能启动适当的免疫反应，肿瘤则不会消退，”Felsher说。

Felsher说，研究表明，组合靶向Myc和CD47或PD-L1的治疗方法有可能通过减慢或终止肿瘤生长，并向免疫系统挥舞红旗来产生协同效应。

Felsher说：“在癌症免疫治疗中有着越来越多令人激动不已的成果，在许多情况下，它都能发挥作用。但当前尚不清楚一些癌症比另一些更敏感的原因。我们的研究阐明了癌基因表达与免疫调控之间的一个直接关联，有可能可以利用它来帮助到患者。”

（生物通：何嫱）