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多发性肺结节 根据Fleischner协会指南的建议，对于多发性纯GGN，如果其直径都小于5毫米，可以考虑在其被发现的第2年和第4年时进行CT扫描随访。这一1C级推荐建议的理由是，有研究显示，在那些先前进行过手术切除的腺癌患者中，其CT随访发现额外AAH病灶的时间多为术后的第2年和第4年。 然而，如果一个纯毛玻璃样结节的直径大于5毫米，且没有明显的优势病变，则应在其被发现后的第3个月时进行初次CT随访；然后，再继以至少3年的年度性CT随访。这一1B级建议的证据基础，来自于支持应对孤立性纯GGN进行重复影像随访的同一研究。 诚然，在有关孤立性与多发性纯GGN的恶性概率评估方面，目前有一些相互矛盾的证据。例如，有一项针对多发性肺结节的研究表明，侵袭性癌在较大的肺结节中更常见。 ACCP目前还没有针对多发性肺结节管理的明确指南。然而，由于现行的ACCP肺癌分期指南必需要有病理诊断，因此，多发性肺结节中最大和/或病理分期最高的结节的状况，对于指导临床决策会有一定的帮助。 与ACCP指南相比较，Fleischner协会指南管理多发性亚实性肺结节的方法有所不同；后者主要采用检测到的优势病变作为选择诊疗方案的依据。 如果多发性肺结节在第3个月的CT复查时仍持续存在，即应选择适当的方法明确其诊断。这对于＞5毫米的部分实性肺结节来说尤其如此，因为此类结节具有更高的恶性肿瘤风险。 这一1C级建议得到了以下证据的支持，即多发性亚实性肺结节，通常会同时存在需要手术切除的原发性肺部恶性肿瘤。而之前的研究也已经发现，在通过肺楔形切除术、肺段或肺叶切除术、及其联合应用所切除的肺组织中，有8%的此类病变为多原发性肺癌。 经胸针吸活检 对于那些估计恶性肿瘤概率为低到中度危险（5%～65%）的实性肺结节，目前的ACCP建议提倡继续对其进行非手术活检。这是因为有一项决策分析表明，考虑到诊断价值及并发症发生率方面的原因，对于那些恶性肿瘤风险介于3%~68%之间肺结节而言，活检应该是其首选。 而基于同一作者之前的研究所示，患者的年龄、结节直径和吸烟史等因素，均能增加实性肺结节通过贝叶斯定理所计算出来的恶性肿瘤的似然比。这样，利用新的似然比就可以对相应结节的适当管理策略做出决策分析。 该研究的作者指出，当使用允许结节倍增的观察性策略时，相关患者的5年生存概率介于0%-12%之间。而当采用活检/观察性策略时，那些癌症概率介于3%~48%之间的肺结节患者，可以取得最长的预期寿命。此外，那些癌症概率介于49%~68%之间的肺结节患者，在采用活检/手术策略时，其预期寿命也会有少量的延长。 经皮经胸针吸活检（TTNB），通常在CT引导下进行，已被证明具有较高的诊断价值。而诸如结节大小、是否接近胸膜，针头大小，针程数，以及是否有细胞病理学家在场等因素，均可影响该项检查的敏感性。Gould等综述了TTNB技术发展期间的11项新研究，并发现受试者的中位数恶性结节比例为68%。 诚然，该技术随时都可能得到非诊断性的结果，其发生率从不足1%到55%不等，但取得非诊断结果的中位数比例小于6%。在该综述所纳入的大部分研究中，TTNB检查的敏感性都大于或等于≥90%；但在3个包含了≤15毫米直径肺结节在内的研究中，其敏感性则下降到了70%-82%之间。 而在另一项包含了≤10毫米直径肺结节在内的类似研究中，其诊断恶性肿瘤的敏感性只有68%。此外，一项涉及114例实性肺结节患者的病例研究显示，当TTNB与患者的临床病史和CT成像等联合应用时，可因为其对诊断的变更，而使良性肺结节的手术治疗比例下降21%。与此相似，TTNB的使用，还可使患者错过手术治疗机会的比例下降3%。 非手术活检在亚实性肺结节诊断中的作用，还没有得到广泛地研究。然而，与实性肺结节相比较，非手术活检在亚实性肺结节诊断中的作用似乎较低，并受到穿刺针大小或穿刺技术的影响。 在一个小的亚实性肺结节队列研究中，Hur等发现，CT引导下的TTNB识别恶性肿瘤的总体敏感性为71%，但其对纯毛玻璃结节（>90%）的诊断敏感性仅为50%。Shimizu等采用CT引导下的TTNB对亚实性肺结节的诊断进行研究，也发现了相似的结果。其中，对于43例以毛玻璃样病变为主的肺结节的诊断敏感性为51%；而对53例以实性病变为主的肺结节的诊断敏感性则为76%。 相比之下，Kim等发现，无论肺结节的大小或其毛玻璃样病变的占比如何，采用CT引导下的18号或20号针芯活检的诊断敏感性均大于90%。 由Infante等进行的另一项额外研究也发现，使用CT引导下的针芯穿刺活检，对亚实性肺结节具有与上述类似的诊断结果。他们在19名受试者中取得了84%诊断率（16例）；然而，在那些获得非诊断性结果的受试者中，有三分之二的人后来也被发现为恶性肿瘤。 部分性地基于这些研究，Fleischner协会的指南不建议对以非手术治疗为首选的纯GGN进行经胸壁针吸活检。这同样是因为该项检查对此类肺结节的诊断率较低，且可能出现误导性的结果。 根据Shimizu等的研究结果所示，当肺结节的直径＜10毫米，且主要成分为GGN时，TTNB对其的诊断率仅为35%。此外，由于纯GGN具有生长缓慢的特性，所以，因优先选择CT随访所导致的手术延迟，并不会造成恶性结节出现更糟的临床分期。 经胸壁针吸活检也并非没有并发症的风险，其常见的并发症为气胸和出血等。一项在美国的四个州所进行的经胸壁针吸活检操作研究显示，其造成的出血、及气胸风险分别为1%和15%，其中，出现需要胸腔插管气胸风险的比例为6.6%。 由于大多数肺结节都是良性的，且仅有低到中度的恶性风险，所以，在选择侵入性诊断方法时，其并发症的发生率将成为主要的决定因素。此外，易并发气胸的风险因素还包括吸烟，慢性阻塞性肺疾病，和年龄介于60-69岁之间等。 此前的单中心研究也发现，老龄，病变较小，病变位置较深，穿刺针需经过肺裂，合并肺气肿，以及穿刺的针程数等，可增加接受经胸壁针吸活检患者并发气胸的风险。 在一项涉及1346例接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗患者的回顾性分析中，研究者发现，以上2药联用是接受TTNB者并发出血的独立危险因素，其比值比（OR）达到了10.1。其他并发出血的独立危险因素包括使用了切割针，病变为小的GGN，以及结节位于肺实质“深”处等，其OR值分别为3.22、1.94和1.17。 然而，上述任意一种抗血小板药物在单独使用时，只要其能在准备阶段提前2.6天停用，就不会成为TTNB操作时并发出血的危险因素。 支气管镜检查 根据定义，直径＜3厘米的肺结节，以及周围型肺结节，都属于超出了支气管镜可视化的肺段支气管以外的病变。然而，支气管镜检查仍可作为一种微创的替代性检查，用以避免在周围型肺结节诊断过程中不必要的外科手术。 采用支气管镜检查的诊断方法包括支气管肺泡灌洗术，细胞学刷检术，经支气管肺活检术（TBBx），经支气管针吸活检术，径向探头支气管内超声（R-EBUS）引导下的经支气管针吸活检及检查，电磁导航支气管镜检查，超细支气管镜检查，虚拟支气管镜导航（VBN）支气管镜检查，以及上述检查的组合应用等。 常规支气管镜检查对于肺结节的诊断敏感性差异很大。Rivera等发现，其对小于2厘米，和大于2厘米肺结节的诊断敏感性分别为34%，和63%。而Van't Westeinde等在针对平均直径为14.6毫米肺结节的研究中发现，常规支气管镜检查对这些结节的诊断敏感性非常低，仅有13.5%。 值得注意的是，在使用常规的白光支气管镜进行检查时，结节的可见性是预测操作能否成功的一个重要因素。当肺结节在常规支气管镜下可见时，其诊断敏感性将会提高到81%。 通过透视引导下的支气管镜检查，对直径小于2厘米结节进行TBBx的诊断敏感性介于5%到76%之间，其中位数为31%。由Schreiber等进行的一项荟萃分析也证实，该方法对于相同大小结节（＜2 cm）的总体诊断敏感性为5%-76 %，平均为33%。 Ost等发现，使用包括透视、针吸活检、支气管肺泡灌洗、以及TBBx 等在内的常规支气管镜检查方法，对于周围型肺结节的诊断敏感性为76%。 此外，包括结节的位置、大小、结节是否与支气管相通，以及尝试取样的次数等在内的多种因素，均可影响支气管镜诊断的准确率。常规支气管镜检查对于待检结节大小的阈值要求似乎应该是2厘米。这是因为其对＜2厘米肺结节的诊断率和敏感性均非常低。 而电磁磁导航技术，R-EBUS和VBN等支气管镜导航技术，可能会有助于我们提高对肺部结节的诊断能力。 R-EBUS技术（20 MHz探头，2.5毫米直径）的引入，使我们可以对超出气道支气管内表面以外的病变进行评估。其可以穿透5厘米的组织，并生成360o的详细图像。检查时，超声探头是通过支气管镜的工作通道前进，直到其发现结节为止。 在使用R-EBUS技术进行检查时，充满空气的正常肺组织表现白色的图像，因而实性病变的低回声与周边的高回声之间会有清楚的界限。为了能更好地接近病变结节，改进后的该技术还可采用导引套管（GS）作为支气管镜工作通道的延伸。 由Steinfort等进行的一项系统评价研究显示，通过R-EBUS技术对任意大小的肺结节进行检查时，其识别出肿瘤的敏感性为73%；而对于小于2.5厘米的肺结节，其识别敏感性为71%。然而，由于R-EBUS技术在采样时，操作者不能实时直接看到靶病变，这也使得其诊断能力受到限制。 此外，超声探头相对于结节的位置（对着结节或擦过结节），对其诊断率也有显著的影响。与探头偏过结节时相比较，当探头直接指向病变时，其活检成功率将是前者的8.17倍。 此前，已经有研究对支气管内超声（EBUS）引导下的穿刺活检，与传统的CT引导穿刺活检方法进行了比较。 例如，Fielding等比较了CT引导下的穿刺活检，与通过GS 进行的EBUS引导下的穿刺活检的效果。结果发现，对于平均大小为29毫米的肺结节而言，通过GS 进行EBUS引导下穿刺活检时的整体诊断率为66%（结节没有接触或已接触到脏层胸膜时的诊断率分别为74%，和35%）。 而CT引导下的穿刺活检，对于平均大小为37毫米的肺结节的诊断敏感性为64%，并且其并发气胸的比例明显更高（分别为28%和1%）。然而，当肺结节已接触到脏层胸膜，且没有被肺组织所包绕时，实施CT引导下的穿刺活检术后，患者的气胸发生率将会明显降低（2.6% vs 31.7%）。因此，病变的位置也与诊断方式的选择有关。 电磁导航支气管镜（ENB）所依据的原理是：在患者周围创建一个磁场；使用一个传感器装置来检测相关目标在磁场空间中的位置；通过一个界面来显示目标在空间中的位置，并输入期望的目标位置和来自CT三维重建时的CT扫描数据，使之与上述磁场重叠；最后，检测目标的CT扫描三维重建图像被叠加到基于磁场和传感器所形成的，患者的真实解剖结构上。 在美国，目前有以下两种商用的ENB系统，即：i-Logic（美国马萨诸塞州Mansfield市Covi-dien公司生产）和SPinDrive（美国密苏里州圣路易斯市Veran医疗技术公司生产）。这两种系统都需要有一个使用优化方案取得的初始CT扫描图像，以便用于ENB的目标设计和磁场与CT扫描解剖图像的叠加。 Gex等最近进行的的一项系统评价显示，使用ENB检测恶性肿瘤的诊断敏感性为71.1%；总体诊断准确率为73.9%；阴性预测值为52.1%。其并发症的发生率与传统的支气管镜检查类似。其中，气胸发生率为3.1%（1.6%需要胸腔插管）。 目前最大的ENB前瞻性研究是一项随机对照试验，其对使用ENB，R-EBUS，以及ENB/R-EBUS联合检查的三组患者进行了比较。结果显示，ENB检查的诊断率为59%，这一比例与其他的ENB研究结果相似；并且与径向EBUS检查69%的诊断率也基本相当。 然而，在该研究中，ENB或R-EBUSE单用组，与NB/R-EBUS联合检查组相比较，联合检查组的诊断率显著增加至88%。在同一作者的另一项系列研究中，与使用R-EBUS识别病变相比较，ENB导航对于那些在径向EBUS检查时不能看到的目标病变，有非常高的诊断率（93 %对48%）。 外部直径小于3毫米的超细支气管镜可插入到第六级以后的支气管内，但这种支气管镜只能到达有支气管相通的结节，再加上其吸引能力较差，及其可以通过工作通道的活检钳尺寸较小等原因，使应用范围受到了限制。目前，超细支气管镜检查对小于30毫米大小周围型肺结节的总体诊断率介于57%到81% 之间。 另一种不同于ENB的导航技术是VBN。后者可以通过虚拟支气管镜图像，引导操作者将支气管镜沿外周支气管接近周围型肺结节。与ENB不同，该方法不需要建立磁场或使用传感器来检测结节的位置，只使用CT扫描所提供的信息即可。美国目前可用的VBN系统由加利福尼亚州芒廷维尤的Bronchu技术公司生产。 一项随机对照试验对超细支气管镜与VBN检查对周围型肺结节的诊断效果进行了比较。结果发现，VBN辅助组的诊断率为67.1%，与非VBN辅助组的59.9%相比较，无显著性改善。 Wang等基于39项研究所做的一项荟萃分析共包含了3000多例患者。结果发现，在对外周型肺结节进行诊断评估时，使用导航技术可增加支气管镜的诊断价值。在该分析所纳入的所有研究中，其合并后的诊断率为70%。其中，以GS导航的效果稍优，为73%；而ENB的效果则稍差，为67%。 在并发症方面，其合并后的气胸风险为1.6%，而发生需要胸腔插管的气胸风险为0.7%。与CT引导下的穿刺活检相比较，这些操作的并发症发生率大大降低，尽管其诊断率也有所下降。 在NLST针对肺结节的研究中，采用支气管镜活检或针吸活检的并发症发生率分别为9.2%，和21.2%；而来自手术活检的严重，或中、小并发症的发生率均高达32.4%。相比之下，支气管镜活检的并发症率是最低的。 手术切除 对于恶性肿瘤概率高（＞65%）的肺结节的治疗，尽管更新后的ACCP指南，因为缺少电视辅助胸腔镜手术（VATS）相关并发症的详细数据，而宁愿选择行胸腔镜肺楔形切除术；但VATS还是在逐渐成为常用的推荐策略。对肺结节进行手术活检的潜在好处是显而易见的，其可以提供一个几乎是肯定的诊断，以及可能的相应治疗。 通过外科手术对肺结节进行评估，可产生较多的相关并发症。据NLST报告，接受肺结节外科治疗患者的60天重要严重并发症发生率为13.9%，而死亡率为1%。 相比之下，荷兰-比利时的肺癌筛查试验（NELSON）发现，开胸切除术后的较小并发症发生率为47%，严重并发症发生率为10%。而在接受VATS后的患者中，只有38%的患者出现了≥1个的轻微并发症，且没有重要并发症发生。但上述2种治疗方法的30天死亡率均为零。 在考虑对结节进行治疗和诊断性切除的可能性时，明确需要切除多少肺（即，肺叶和肺段切除术）就变得具有重要意义。然而，一些结节的诊断在那时可能仍不明确，所以，要决定为患者切除多少肺会更加困难。 此时，一个比较常用的策略是先行肺楔形切除术（如果可能的话）和冰冻切片检查，然而，这种方法可能不太可靠，而且也不适合在VATS治疗时选用。在肺叶切除术与亚肺叶切除术治疗肺结节的效果比较方面，迄今唯一已公布的随机对照试验表明，上述不同手术方法之间的局部复发率有双倍的差异。 其中，肺叶切除术的局部复发率为2%，肺段切除术和肺楔型切除术的局部复发率则分别为4%和9%复发。年龄也可能是影响肺结节手术切除预后的因素之一。根据美国国家监测、流行病学，和最终结果数据库的资料所示，对于年龄>71岁的肺结节患者而言，实施肺叶切除术的效果并不优于有限度的肺切除。 考虑到细支气管肺泡癌和早期非小细胞肺癌发展缓慢的性质，对于磨玻璃样病变和小的肺结节（小于2厘米）采用亚肺叶切除术（肺段切除术）可能是比较合理的。为了帮助人们更好地明确亚肺叶切除术在肺结节治疗中的作用，一些相关的随机对照研究目前还在继续进行中，其中包括CALGB-140503, JCOG0802/WJOG4607L calgb-140503 IES，jcog0802 / wjog4607l等。 结论 随着USPSTF最近对于年度肺癌筛查建议的采纳，临床医生将要同时面对那些偶然发现或筛查时发现的肺结节的处理。 尽管NLST已证实，年度肺癌筛查可使肺癌的死亡率相对减少，但其也注意到此类筛查的假阳性率高达24%。因此，与患者进行坦诚讨论，并对其进行危险分层是很有必要的。而肺癌的生物标志物可能对将来的结节分层过程有所帮助。 对于肺结节的管理可能会遇到众多因素的挑战，包括权衡早期肺癌诊断，与无益的侵入性检查相关并发症之间的得失等。此外，当地可用的专业水平，也是选择侵入性检查方法的一个重要决定因素。而对于肺癌筛查过程中所发现的肺结节该如何随访，也需要进一步的研究来加以确定。 专家评论 肺结节的管理对于识别那些可以通过手术治疗，并为患者提供最好生存机会的早期肺癌而言，仍然至关重要。然而，由于绝大多数肺结节都不是恶性的，因此，找到一个最准确、最安全、且侵入性最小的诊断方法，已成为临床医生在肺结节管理中不得不面对的挑战。 对于偶然检出性肺结节的管理，现有的相关协会指南相对容易遵循。其在Fleischner协会指南 和ACCP建议之间的细微差别（表5），并不会影响临床医生的实际应用。 表5.第3版美国ACCP指南与2005版及2013版Fleischner协会指南对实性和亚实性肺结节处理建议的相似性和差异
根据目前的可用证据来看，上述两套指南都是适合临床应用的。但需要注意的是，上述指南都使用了结节直径，而不是CT容积分析，作为结节增长的监测指标，所以，其有可能造成较高的假阳性率和活检阴性率。 此外，对于肺癌CT筛查时所发现的肺结节而言，其风险分层和预测模型仍严重缺乏。目前，广泛实施常规的小剂量肺癌CT筛查，而没有针对所发现肺结节放射学随访间隔的适当指导，可能是有些草率了。 最后，为了能使肺癌筛查更加有效，我们可能还需要其它的检查来对相关的CT发现进行危险分层。在这方面，生物标志物尽管不是一个新概念，但仍有必要对其作进一步的实验研究。鉴于非小细胞肺癌的临床多样性性质，检测一组遗传标记物，将有助于发现所有类型的非小细胞肺癌和小细胞肺癌。 五年展望 未来的肺结节管理需要有更好的风险评估策略，用以确定结节的癌症风险。同时，还需要对现有预测模型加以改进（可能会包含肺癌的生物标志物），以便其可以更准确地预测结节的恶性风险。由于肺癌CT筛查计划的实施，肺结节的检出率可能会有所增加，并导致更多的侵入性诊断检查，所以上述预测评估工具显得尤为重要。 另外，当我们发现小的肺结节时，需要对其拟采用诊断性检查的并发症和诊断价值等，进行更为严格的评估。目前人们正在开发改良的肺小结节活检方法，这一努力还将会继续。采用CT容积分析取代结节直径测量，来对肺结节进行危险分层，可以提高对结节增长大小的检测灵敏度，但其好像并不能改善人们对肺结节恶性概率的整体预测能力。 未来5年的研究目标应集中在提高侵入性诊断方法的选择决策能力，以及改进现有的诊断方法等方面。 关键问题 美国胸科医师学会和Fleischner协会，最近都更新了其对偶然发现的实性和亚实性肺结节的治疗指南。但目前还没有针对那些在肺癌CT筛查时所发现的此类结节的明确指南。 风险分层是肺结节管理过程中的一个组成部分。但目前还没有良好的预测模型，可用来评估具有中度恶性肿瘤风险患者所存在的肺结节的恶性概率。 基于肺结节的恶性概率，以及结节术前分期的需要，建议将正电子发射计算机断层扫描用作某些肺结节患者的检查手段。 美国胸科医师学会和Fleischner协会所建议的结节影像复查间隔基本相似，但两者之间仍存在细微的差别。 经支气管针吸活检在肺结节的诊断中具有一定的作用。当根据结节的恶性概率、大小，及其是否容易接近等资料，有针对性地选用该方法时，其诊断价值会更大。 支气管镜活检术有许多不同和新兴的改良方式存在，但其诊断准确性仍有很大的差异。此外，区分出哪些患者应放弃支气管镜活检也很重要。 提倡对没有转移性疾病证据，且恶性肿瘤可能性高（＞65%）的结节进行外科诊断，并同时进行根治性切除。
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