中药抗癌作用机理

中药抗癌作用机理

发表者：匡唐洪 

1 细胞毒作用( 对癌细胞的直接杀伤作用)

这类复方作用于癌细胞生长的不同阶段, 使细胞生长所需要的DNA、RNA、蛋白质合成受到严重障碍, 从而癌细胞停止于增殖周期中的某一环节或引起死亡; 或作用于癌细胞能量代谢的某一环节, 抑制癌细胞呼吸功能而死亡; 或破坏癌细胞膜引起细胞自溶。张永健等实验报告复方中药注射液( 龙葵、白芷、蛇莓、丹参、当归、郁金) 能使BGC- 823 和MCF 细胞停滞于G1 期, 降低3H- TDR 掺入率, 抑制DNA合成, 从而具有杀伤效应112。沈洪薰等发现复方参七汤( 当归、木香、陈皮、甘草、获苓、西洋参、黄芪、黄精、半边莲、半枝莲、生半夏、生川草乌、参三七、谷麦芽、佛手花) 能明显抑制BGC- 823 细胞的有丝分裂及集落形成, 从而直接杀伤BGC- 823 细胞122。唐发清、田道法等在黄连复方( 川黄连、生黄芪、党参、茯苓、白花蛇舌草、甘草) 对人鼻咽癌细胞作用的系列实验中发现: 黄连复方可使鼻咽癌细胞或肿胀崩解, 或胞质内出现大量空泡, 线粒体肿胀, 粗面内质网扩张, 核周围间隙明显扩大, 该方对HNE3 细胞RNA 活性有明显抑制作用, 显著抑制HNE3 细胞生长率、存活率降低速度大大加快。高俊峰报告中药消结灵( 白藓皮、白附子、牛黄、冬虫夏草) 可使核糖体溶解, 常染色质消失, 核仁浓缩DNA模板失活等而导致蛋白质合成障碍, 从而直接破坏细胞膜与核膜, 使癌细胞失去支架屏障, 影响其物质运输、能量转换和信息传递, 线粒体呈空泡样变性, 导致能量代谢停止。另外,消结灵可使其癌细胞内产生大量溶酶体, 也可起到自杀性破坏癌细胞作用162。王昌俊等用扶正抗癌方( 白术、莪术、苦参、白花蛇舌草) 的含药血清处理人肝癌细胞SNMC7721, 发现MTT 转化率和巴H- TDR 掺入率明显下降, 并显著抑制微管蛋白聚合, 影响微管构建, 破坏纺缍丝的形成, 抑制细胞的有丝分裂。邢世江等报告复方狼毒水提物( 瑞香狼毒、乌梅、大枣) 作用后的白血病L1HO、人类白血病K562 和B细胞淋巴瘤Raji 细胞膜有明显突触样改变182。季宇彬等报道补中益气汤对艾氏腹水癌细胞表面过氧化脂质含量升高有明显抑制作用, 均有助于对癌细胞的直接杀伤192。李杰等发现肝康冲剂( 生黄芪、白术、三七、藤梨根、八月札、炮山甲、鳖甲) 作用小鼠H22 腹水肝癌细胞, 能抑制GO/ G1 期细胞进入S 期。抗肿瘤复方中药对肿瘤细胞的直接杀伤作用的研究, 较为早期, 也较为成熟。

2 诱导凋亡作用

  细胞凋亡( Apoptosis, Apo) 又称为程序性细胞死亡, 其特征是质膜保持完整性, 而核染色质固缩, 内源性内切酶激活,将染色质DNA 降解成寡聚核小体, 与细胞死亡有本质区别,是由基因控制的为维持内环境稳定的一种细胞自主性残废过程。抑癌基因Rb、P53 等可促使APO 发生, 而癌基因bcl- 2/ c- myc 及相关基因可阻抑APO 发生。近期研究表明:许多抗癌复方中药可调节有关基因水平, 从而诱导肿瘤细胞凋亡。周小舟等用抗癌方( 黄芪、汉防己、莪术、桃仁等) 作用于HepG2 人肝癌细胞株, LASB 方法观察发现抗癌方能诱导人肝癌HepG2 细胞株较致密的细胞核染色, 近50%的细胞出现P53 高表达, 且作用与浓度呈反向关系, 即低密度( 0.1mg/ ml) P 蛋白表达诱导作用强于高浓度( lmg/ ml)。杨惠玲等用三种不同浓度小柴胡汤经灌胃可诱导荷瘤鼠S180细胞出现凋亡和坏死, 电镜下可见低浓度组有较多细胞出现凋亡的特征, 中浓度组则可见少量凋亡细胞和较多变性坏死瘤细胞, 高浓度组只见多数空泡样变性瘤细胞和坏死瘤细胞, 而未找到胞间凋亡小体1122。许玲等发现益肺祛瘤饮( 黄芪、北沙参、天冬、女贞子、七叶一枝花) 能降低LAX- 83 人肺腺癌细胞经含892 号药液( 半夏、天南星、三七、马钱子、蜈蚣、蟾皮) 血清孵育后, 细胞由贴壁生长而逐渐脱落、外形变圆、体积缩小, 折光性增强; 荧光镜下见细胞核破裂, 裂解为大小不等的凋亡小体1142。刘军等发现复方中药白龙片( 白英、当归、龙葵) 可以促进BGC - 823G1 期细胞P16INR40 强烈表达, mRNA 和蛋白水平显著升高, 还可促进抑癌基因Rb、P21 的mRNA 表达和抑癌基因c- myc mRNA的表达, 从而促进癌细胞凋亡。

 3 诱导分化作用

从发育生物学的角度来看癌症, 它是一种细胞分化的失调, 去分化是大多数恶性肿瘤的特征, 这种失调是可以被逆转的, 即肿瘤细胞在一定条件( 即分化诱导剂存在) 下可以向正常细胞方向分化, 目前也已发现复方中药具有诱导肿瘤细胞向正常细胞分化作用。杨新中等以人早幼粒白血病细胞株( HL- 60) 为靶细胞, 运用中药抗癌制剂( 黄芪、当归、苦参、雄黄等) 对其进行体外培养和诱导分化, 发现剂量在20ul/ ml 时, 可显著地抑制HL- 60 细胞增殖, 使原始细胞分化为中幼以下的成熟细胞具有NT 还原能力和吞噬功能。复方青黛片( 青黛、太子参、丹参、雄黄等) 也有相同作用。这为临床复方中药诱导分化治疗打下了基础。

4 调节信息传递

有关研究认为, 肿瘤的形成又一重要机理是由于控制细胞增殖、分化的信息传递通路中某一环节的异常而引起细胞生长过度。其中由G 蛋白介导的环磷腺苷酸一蛋白激酶A( CAMP- PKA) 与二酰基甘油- 蛋白激酶C( DNG- PKC)两条信号系统最为重要。DNG- PKC 信号系统促使肿瘤细胞DNA 合成增加, 对细胞增殖起正调作用, 而CAM P- PKA对肿瘤细胞增殖起负调节作用, 促进其分化。谷善青等人发现复方白龙片( 白英、黄芪、当归和龙葵等) 可使人胃癌MGC80- 3 细胞内CAMP 水平与PKA 活性升高, 而DNG含量与PKC 活性下降。进一步实验也证实复方白龙片对胃癌细胞的增殖抑制及诱导凋亡作用可被信息通路阻断剂阻断。

5 逆转多药耐药

多药耐药( Multidrug resistance, MDR) 是指肿瘤细胞长期接触某一化疗药物, 不仅可对此种化疗药物产生抗药性,而且可对其它结构和功能不同的多种药物产生交叉耐药性,是当今肿瘤化疗治疗失败的主要原因, 其主要机理是多药耐药基因( mdrl) 编码的P- 糖蛋白( P- g p) 高表达, 与肿瘤细胞内的药物结合并将其排出细胞外, 降低细胞内药物浓度,减弱药物对肿瘤细胞的杀伤抑制作用。张文卿发现复方R1( 川芎、莪术、鸡血藤等活血化瘀药) 能降低耐阿霉素人乳腺癌细胞( MCF7adr细胞) mdr1mRNA 高表达降低, 进而降低MCF7adr细胞P 糖蛋白过量表达。MTT 法证实复方R1 可完全逆转MCF7adr细胞对阿霉素的耐受; 荧光显微镜和流式细胞技术进一步证实低杀伤或无杀伤浓度复方R1 能使耐药细胞摄取药物量增加或延长药物在细胞内的停滞时间。复方中药抗多药耐药作用的发现无疑很好解释了复方中药对化疗增敏的作用机制, 给中医药在肿瘤综合治疗中的地位增加了又一重要砝码。

6 调节代谢作用

癌细胞代谢异常旺盛, DNA 合成异常增高, 细胞增生活跃, 癌细胞内的代谢物质CAMP、CGMP 浓度较正常组织细胞有很大的改变, 其CAMP 浓度及CAM P/ CGMP 比值低于正常细胞。而某些复方中药能改变这种异常代谢, 提高癌细胞内CAMP/ CGMP 比值。吕桂芝等研究观察到, 复方龙葵注射液( 龙葵、蛇莓、白英、当归、丹参、郁金的提取成分) 对肝癌H22 细胞膜表面的磷酸二脂酶活性有抑制作用, 同时又可抑制( Na+- K+ ) - ATP 酶活性的作用, 而使细胞内CAMP 水平升高1212。汪坊仁等到发现复方白蛇酒( 龙葵、蛇莓、白英、当归、丹参、郁金、蟾蜍) 与外源性3. 一5. - CAMP对小鼠艾氏腹水癌细胞的增殖均有显著的抑制作用, 两者均可使癌细胞内3 一5- AMP 含量显著提高, 而且均可使控制3 一5- AMP 的磷酸二酯酶活性受到抑制。

7 抗突变作用

癌变从基因水平上来说, 可认为是基因突变、缺失、错排致染色体畸变的结果, 染色体畸变、损伤的重要表现形式是微核的出现, 即由染色体断裂遗落下的断片到末期时被子细胞排除而形成次核, 游离于细胞质中。在间期细胞中可见1~ N 个比普通细胞核小得多的圆形结构微核。因此, 微核率常可用来评估各种因子致癌突变能力, 同时, 还可检测抗变剂的抗变能力。实验研究表明: 复方中药有抗突变作用, 如六味地黄汤与增液汤均可降低环磷酸酰胺诱发所致小鼠骨髓细胞微核率的增高, 其中六味地黄汤抗突变作用具有剂量效应, 其微核率随药物浓度降低而升高, 而增液汤无剂量效应。四物汤也有类似作用。

8 抗转移作用

转移是恶性肿瘤的重要基本生物学特征之一, 包括原发肿瘤扩展、浸润、肿瘤细胞脱离、转送和继发性生长等环节,全过程受到肿瘤细胞本身和宿主环境种种因素的影响。复方中药可通过提高机体免疫功能、改善血液高凝状态、抑制粘附因子表达、减弱肿瘤浸润转移相关基因表达、增强肿瘤转移抑制基因表达等环节来达到抑制肿瘤转移的作用。例如: 小鼠腹水型肝癌H22 淋巴管转移模型中, 加味血府逐瘀汤大大提高胸腺指数, 表明其抗癌细胞淋巴管转移作用机制之一是通过提高机体免疫功能而实现的; 消瘤平移合剂在抗肿瘤转移实验中不但能改善机体免疫力, 还可改善局部血循环; 中药三参冲剂则是抑制CD44、CD49、CD31 等粘附分子及循环内皮细胞的表达, 阻断肿瘤细胞在血管的粘附, 同时减弱肿瘤浸润转移Tiam- 1 的基因表达。