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抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识

 曹娥江 2016-04-09

  抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组

  大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处[1,2],目前小剂量阿司匹林(75~325 mg)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗[3],尤其对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者更加强调双重抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的重要性。但抗血小板药物是一柄“双刃剑”,阿司匹林通过抑制环氧化酶(cox),一方面能抑制血小板活化和血栓形成,另一方面町损伤消化道黏膜,导致溃疡形成和出血,极严重时可致患者死亡;其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤,联合用药时损伤更为严重。因此,临床医生有必要掌握长期抗血小板治疗的获益和风险。

  本共识旨在告诫和敦促临床医生在进行抗血小板治疗的同时应注意预防消化道损伤,并与消化科医生协作,防患于未然,使更多心脑血管疾病患者从抗血小板治疗中获益。本共识主要针对治疗心脑血管疾病常规使用的小剂量阿司匹林,不包括其他非甾体消炎药类(NSAIDs)药物。

  一、流行病学

  目前,美国约有5000万患者服用阿司匹林,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万;在中国,因PCI而需要双重抗血小板治疗的患者,2005年登记数量为10万[4],2008年约为16万。国内尚无小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资料。

  研究表明,阿司匹林可使消化道损伤危险增加2—4倍[5]。14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示,阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%,并与剂量相关[6]。一项回顾性病例对照研究提示,二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(氯吡格雷)与阿司匹林(100mg)导致消化道出血的危险相似,相对危险分别为2.7和2.8[7]。几项临床研究[8~10]均证实,当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时,消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药物。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现,90%的患者至少存在1种消化道损伤[11]。

  本节要点:阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗,即使小剂量阿司匹林也会增加消化道损伤危险性,阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高。

  二、阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制[12~18]

  (一)阿司匹林

  1.局部作用:阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用,可直接作用于胃黏膜的磷脂层,破坏胃黏膜的疏水保护屏障;在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多,进而刺激并损伤胃黏膜;也可损伤肠黏膜屏障。

  2.全身作用:抑制COX导致前列腺素(PG)生成减少。阿司匹林可使COX活性中心的丝氨酸乙酰化,抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小剂量阿司匹林主要抑制COX一1进而使PG合成减少。PG可以增加胃黏膜血流量,并刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌,促进上皮细胞增生,从而对胃黏膜起保护作用。

  (二)氯吡格雷

  与阿司匹林不同,氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用,并不直接损伤消化道,但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子,从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。

  本节要点:阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用,而氯吡格雷可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。

  三、抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现及其特点

  (一)临床表现

  阿司匹林的不良反应以消化系统为主,其中以上消化道损伤常见[19]。

  1.常见症状:可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。

  2.常见病变:食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔,以及较少见的肠膜样狭窄等[20]。

  阿司匹林所致溃疡的特点[21~22]:有用药史;老年女性多见;多为无痛性;胃溃疡较十二指肠溃疡更多见;易发生出血及穿孔。

  (二)抗血小板药物所致消化道损伤的特点

  1.发生时间:服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段,3个月达高峰[7,23]。

  2.与剂量的关系:ATC(antithrombotic trialist’scollaboration)荟萃分析显示,在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加,但消化道损伤作用随剂量增加而明显增加[24~25]。荟萃分析显示[26],<100、100—200和>200 mg/d剂量阿司匹林的总出血事件发生率分别为3.7%、11.3%和9.8%。因此,建议阿司匹林长期使用时的最佳剂量为75—100 mg/d。

  3.与剂型的关系[24]:尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用明显降低,但还没有临床证据表明应用泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险[27]。

  4.与年龄的关系[28]:老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群,年龄越高,危险越大[29],而抗血小板药物治疗又以老年人居多,且疗效肯定,因此在使用时应权衡利弊。使用小剂量阿司匹林(75 mg/d)的患者消化性溃疡穿孔的发生率:≤65岁者为1.1%;>65岁者为10.7%[30]。

  5.与幽门螺杆菌(Helicobacterpriori,Hp)感染的关系:Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用[31~32]。Yeomans等[5]对187例服用阿司匹林(75—325 mg/d)患者的研究表明,Hp感染者发生十二指肠溃疡的OR值为18.5,发生胃溃疡的OR值为2.3,提示Hp感染显著增加服用阿司匹林患者发生十二指肠溃疡的危险性。因此,在开始长期抗血小板治疗之前,如有条件建议患者应检测并根除Hp。

  6.联合用药:一项病例对照研究显示[33],不同抗血小板药物发牛上消化道出血的0R值分别为:低剂量阿司匹林1.8,氯吡格雷1.1,双嘧达莫1.9,维生素K拈抗剂(VKA)1.8;而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7.4,阿司匹林与VKA联合时为5.3,阿司匹林与双嘧达莫联合时为2.3。联合用药可显著增加消化道出血的危险性。

  本节要点:阿司匹林所致消化道损伤在初期时症状易被忽视,一旦出血则相当危险,故对于有用药史的患者,不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和药物剂量增加而明最增加;合并Hp感染和联合用药也增加危险性。

  四、长期抗m小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防

  为了最大程度地减少抗血小板治疗的消化道损伤,建议临床医生采取标准化的流程进行评估和筛查(图1)。

  1.识别高危人群:抗血小板药物治疗研究亚组分析显示,65岁以上人群同样可从阿司匹林和氯吡格雷使用中获益,并且其绝对和相对获益比65岁以下人群更为显著;但同时高龄也是消化道损伤的独立危险因素,随着年龄增加,消化道保护机制受到破坏或减弱。对于65岁以上的老年人,尤其应用双重抗血小板治疗时,建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100 mg/d,急性期抗血小板药物的首次负荷剂量可酌情降低。既往有消化道疾病史的患者出现消化道损伤的危险性明显增加,发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍,如继续服用阿司匹林,1年内复发率约为15%。此外,危险因素还包括:Hp感染,吸烟和饮酒,合并应用NSAIDs或糖皮质激素,联合多种抗血小板或抗凝药,联合应用螺内酯、抗抑郁药物。

  2.合理联合应用抗血栓药物:阿司匹林与其他抗血小板药物或抗凝药物联合应用能够明显增加严重出血发生的危险,主要以消化道出血为主。因此,应该尽量避免联合用药,尤其是高危人群。例如,植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗,故高危患者应尽量选择裸金属支架。抗凝治疗不会直接导致消化道损伤,但是会加重已存在的消化道损伤病变。因此,抗血栓药物的联合应用必须有明确的适应证,且应同时给予质子泵抑制剂(PPI)。长期联合口服抗凝药物华法林与抗血小板药物阿司匹林和(或)氯吡格雷时,应将抗血栓药物剂量调整至最低有效剂域,即阿司匹林75—100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d,国际标准化比率(1NR)目标值在2.0左右,但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。

  3.检测Hp:对于长期服用小剂量阿司匹林的患者,Hp感染是消化道出血的独屯危险因素。目前推荐的筛查方法为13C/14C呼气试验、粪便Hp枪测。检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周,停用PPI至少7d。

  4.应用PPI预防消化道损伤:内镜和流行病学研究均发现,PPI能明显降低服用阿司匹林(300 mg/d)或氯毗格雷患者所致消化道损伤的发生率。PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物,优于米索前列醇等黏膜保护剂和H:受体拮抗剂(H2RA)。关于H2RA预防阿司匹林相关消化道损伤的证据较少,研究表明H:RA的疗效优于安慰剂,但比PPI差,其优点是费用较低,对不能使用PPI的患者可考虑应用。因服用阿司匹林后12个月内消化道损伤的发生率高,3个月达高峰,故建议根据高危患者的具体情况,决定PPI联合应用时间。

  最近有研究提示,氯吡格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事件发牛率,因此应用时需全面评估受益和风险,个体化决定氯吡格雷联合PPI治疗的使用。

  本节要点:(1)为减少抗血小板药物的消化道损伤,临床医生应规范使用药物,按流程对高危患者进行评估和筛查;(2)建议长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除Hp,对高危患者同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜保护剂,首选PPI;(3)严格掌握长期联合应用抗血小板药物的适应证并调整至最低有效剂量。

  五、抗血小板药物消化道损伤的处理

  1.停用抗血小板药物:发生消化道损伤时,是否停用抗血小板药物需要根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价。如果患者仅表现为消化不良的症状,可不停用抗血小板药物而给予抑酸药和胃黏膜保护剂;如患者发生活动性出血,常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。但某些患者停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险,如ACS和近期行PCI的患者。此外,出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的危险。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时,如果发生严重出血,应考虑减少药物种类和剂量。对于心脑血管事件高危患者,建议不停用阿司匹林,而氯吡格雷至少停用5d。但是对于ACS、植入裸金属支架6个月内、药物涂层支架1个月内的患者,建议继续双重抗血小板治疗。严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。

  一项小规模研究发现,阿司匹林导致的消化道出血在经过内镜下止血和PPI治疗24 h后,继续使用阿司匹林组的总死亡率明显低,停药组患者心脑血管事件明显增加,继续用药物组再出血的危险。在严密的监测下,至少观察24 h,如没有发生再出血,可重新开始抗血小板治疗,但需与PPI联合用药,同时要密切监测溃疡出血复发的可能。

  2.替代治疗:美国心脏学会(ACC)非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTEACS)指南(2007年)建议,对于因消化道损伤不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用氯吡格雷替代,其主要证据来自氯吡格雷阿司匹林治疗缺血性事件危险病人的临床研究(CAPRIE)。该研究中氯吡格雷75 mg组与阿司匹林325 mg组因消化道出血住院的发生率分别为0.7%和1.1%(P=0.012)。尽管氯吡格雷组消化道出血发生率较低,但临床中推荐的阿司匹林长期u服剂量为75—150 mg/d,并非325 mg/d。前瞻性研究发现,阿司匹林所致消化性溃疡在溃疡愈合后联合给予阿司匹林和PPI,溃疡复发及出血的发生率均较采用氯吡格雷替代治疗明显降低。因此,对于溃疡出血复发危险较高的患者,不建议氯吡格雷替代阿司匹林,而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效地替代阿司匹林。

  3.消化道损伤的治疗:按照循证医学原则,选择PPI、H:RA和黏膜保护剂进行个体化治疗是必需的,其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。

  4.急性消化道出血的治疗:总的处理原则是,平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物及大剂量静脉应用PPI,必要时输血或内镜下止血。急性、严重出血的患者需要暂时停药。应严格掌握输血的适应证,对血液动力学稳定、血细胞比容>25%或血红蛋白>80 g/L的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控制的严重出血,必要时可考虑输血小板。

  5.Hp根除治疗:所有需长期服用抗血小板药物的患者应检测并根除Hp。目前推荐的根除Hp标准三联疗法为PPl、克托霉素和阿莫两林三联治疗,疗程10~14 d。其他可选方案包括四联疗法及个体化治疗等。

  本节要点:(1)发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的血栓和出血的风险;(2)对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者,不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗,建议阿司匹林联合PPI;(3)发生溃疡、出血的患者,应积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂,首选PPI,并根除Hp,必要时输血。

  六、抗血小板治疗患者的内镜检查及治疗

  使用抗血小板药物的患者进行内镜下活检或治疗时,应该首先考虑患者心脑血管疾病的风险,其次是内镜操作出血的风险。对于心脑血管疾病高危患者(如DES植入后1年内),应推迟内镜下检查或治疗。心脑血管疾病低危,但出血风险较高的患者内镜检查应至少停用抗血小板药5 d;心脑血管疾病高危患者可不停药,但应在内镜治疗后确认没有出血的情况下再结束内镜检查。

  七、长期随访

  在抗血小板药物长期治疗中,除了规范使用正确剂量外,临床医生和患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应,尤其在用药最初12个月内,重点是有高危因素的患者。需要注意有无黑便或不明原因的贫血,以早期发现不良反应。建议长期抗血小板治疗的患者每1~3个月定期检查便潜血,这是简单、经济而又有效的方法。

  本节要点:对于长期应用抗血小板药物的患者,临床医生和患者均需监测消化道损伤的发生,注意有无黑便,定期行便潜血检查。

  总结

  1.阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗血栓治疗的基石,包括一级预防和二级预防。阿司匹林导致的致命性消化道损伤的比例很低,平均每5000例接受阿司匹林治疗的患者中出现l例呕血,而阿司匹林每治疗1000例患者每年就可减少19例严重心脑血管事件的发生。因此,对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗,同时采取适当的措施避免和减少消化道损伤的发生。

  2.即使小剂量的阿司匹林也可导致消化道损伤,阿司匹林长期使用时的最佳剂量为75—100 mg/d,不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险的差异无统计学意义。

  3.高危人群:>65岁、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗,或联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗。

  4.对于长期服用抗血小板药物的高危人群应进行Hp筛查并根除,可联合应用PPl、H2BA或黏膜保护剂进行防治。

  5.发生消化道损伤后是否停用抗血小板药需平衡患者的血栓和出血风险。

  6.对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者,不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗,建议给予阿司匹林联合PPI治疗。

  7.临床医生和患者均需监测长期服用抗血小板药物治疗引起的消化道损伤,注意有无黑便,定期行便潜血检查。

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