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原料药产地的变更分为主动变更和被动变更。主动变更一般是出于成本考虑，而被动变更则通常由于环保、产能、供应商停产等原因。变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。 政府监管及技术要求 2007年发布的《药品注册管理办法》第110条规定，变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应提出补充申请。 2007年发布的《药品注册管理办法》附件4规定“改变药品制剂的原料药产地”属于省级药监局备案的补充申请事项。企业只须提交药品批准证明文件、药品生产企业证明性文件、修订的药品标签样稿，及采用新产地原料药生产的药品稳定性考察资料和1个批号的合格检验报告书，即可获得原料药产地变更的备案。 2008年5月15日CFDA正式发布了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，其第11项“变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地”和第12项“变更国内生产药品制剂的原料药产地”两个章节中，明确了药品所用原料药产地变更需要进行的相关研究验证工作。 总体要求是新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。目前各省份药监局对变更监管方式仍不一致。 技术研究要点 原料药产地变更研究工作中需重点关注的是变更前后原料药与制剂生产和制剂生物利用度相关的关键理化性质(如粒度、密度、水分、晶型、有关物质等)是否保持一致,注意对变更前后原料药的关键理化性质进行对比研究,以判定产地变更前后原料药的质量是否等同。 在原料药粒度、晶型与生物利用度具有相关性的情况下，变更产地后的原料药粒度、晶型应与变更前保持一致；对于缓释制剂、透皮制剂、定量吸入剂等特殊制剂，变更药品所用原料药产地需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。 1. 对药品关键质量属性的影响 原料药产地的变更可能会导致原料药杂质谱、晶型、粒径、熔点、表观溶解度、流动性、润湿性、比表面积、堆密度、旋光性、化学反应性等影响制剂质量属性的关键理化指标的变化。 这就需要开展深入的CMC研发，包括原辅料的相容性、可压性、混合均匀性、杂质谱、溶出度等。通过调整关键工艺步骤和参数，确保原料药产地变更前后的药品质量具有一致性。 以片剂为例,药品关键质量属性CQA包括崩解时限、溶出度/释放度、有关物质、含量均匀度、含量等,与CQA相关的原料药属性有粒度、晶型、密度、水分、有关物质等。 原料药的粒径、密度、形态会影响制剂生产过程中的混合均匀性，其堆密度、流动性、粒径会影响制剂分剂量准确性，其颗粒大小、粒度分布会影响制剂可压性，而原料药的比表面积会影响难溶性药物的溶解性。原料药中带入的杂质，通常情况下无法通过后续的制剂工艺去除。 2. 有关物质检查方法学的合理性 不同厂家生产的原料药，合成工艺可能不同，即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致，因此导致杂质谱的差异。需采用经过合理、充分验证的有关物质检查方法对产地变更前后原料药的杂质谱进行对比研究。 对于研究和相关信息提示原料药质量标准中有关物质检查方法不合理或限度低于现阶段技术审评要求的，需重新对原料药有关物质检查方法进行研究和验证，再进行产地变更前后原料药有关物质的对比研究。 3. 对药品体内体外质量一致性的影响 应重点证明原料药产地变更并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致。 对于口服固体制剂，应重点考察变更前后溶出、释放行为的一致性。对于半固体或液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致。对于口腔吸入给药的定量的气雾剂及干粉吸入剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。 多数情况下，原料药产地变更会导致杂质谱的变化，需要对新产地原料药生产的3批制剂进行6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性进行比较。 对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。 结语 药品生产企业应加强供应商审计，除了考察原料药生产企业的GMP符合性、企业规模、持续供应能力外，还应在了解制剂质量特性的基础上，考察变更后原料药合成路线、合成工艺参数、起始物料、中间体、试剂、生产设备等与原供货企业产品的差异，评估变更可能带来的质量影响。 全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是产地变更研究的基本思路，也是技术审评和评价的基本原则。变更研究中既需要研究证明变更产地前后原料药质量的一致性，也需要证明变更前后药品制剂质量的一致性。
参考文献： 1. 国食药监注[2008]242号：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 2. 史继峰等. 药品制剂中所用原料药产地变更关键问题探讨. 中国新药杂志. 2014, 23(8), 944-947. 3. 吴晓明等. 原料药产地变更对药品质量的影响. 中国新药杂志. 2014, 23(12), 1382-1389.
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