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【心药坊】抗肿瘤药物会“伤”心——从1个病例谈起(下)

 曹娥江 2016-04-22


心脏MRI——全面评估化疗所致心脏损害

(中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院磁共振影像科陆敏杰)


在化疗药物引起心功能损害之前,组织水平上的心肌损伤主要表现为心肌细胞炎症、空泡化、细胞肿胀或水肿,继而发生心肌纤维化。而临床上将心肌活检作为常规手段检测化疗药物的心肌损伤目前并不能

实现。

近年来,被誉为无创病理学检查、组织分辨力最高且完全对人体无害的影像学检查手段——心血管磁共振成像在化疗心肌细胞毒性损伤评估中的价值越来越重要,主要体现在以下几个方面。



心功能



作为心功能评估的金标准,高时间与空间分辨力的磁共振电影能够早期探测到心肌细胞化疗毒性反应,包括左室容积、质量、心功能等细微变化。有研究显示,应用蒽环类药物治疗乳腺癌3天后,左室心肌质量增加是预测1年后LVEF减低的危险因素。另一项研究提示,左室收缩末容积增加是化疗心肌细胞损伤的最早预警指标,甚至早于肌钙蛋白升高及左室长轴室壁张力损害。



室壁张力



室壁张力的改变是评估早期心功能损害的敏感指标,室壁的纵向及环向张力的减低要早于LVEF减低。尤其是最近出现的心肌功能追踪(myocardial feature track?ing)技术,大大简化了室壁张力评估的复杂性。



心肌炎症


对比剂增强的T1WI是评估心肌炎表现的经典方法。心肌炎时,由于细胞外间质容积及心肌细胞早期损伤所致的水分子交换活跃度的增加,因此呈明显强化(信号强度高于骨骼肌)。


心肌水肿


T2WI或T2 Mapping可评估心肌水肿,表现为T2WI 高信号或T2 值升高。


对比剂延迟强化



对比剂延迟强化(Late Gadolinium En?hancement,LGE)是评估心肌梗死及心肌纤维化的经典方法,因此也同样可用于化疗所致心肌损伤,特别是迟发不可逆的心肌损害。

化疗后心肌损伤LGE的表现并不统一,有研究提示,化疗所致的心肌损伤在LGE上表现为心外膜下类似心肌炎的强化特征。一组乳腺癌应用蒽环类药物和曲妥

单抗化疗后的患者,上述特征的LGE发生率高达94%。而在一组非何杰金淋巴瘤患者化疗后3个月,约30%的患者表现为进行性心肌壁内LGE。

研究显示,一旦出现LGE,即使停止化疗并给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或β受体阻滞剂,患者的心功能并不改善甚至仍会进一步减低。


动脉壁僵硬度评估


一般认为,随着年龄的增长,主动脉管壁的僵硬度亦会增加,且与心血管事件相关。有研究显示,乳腺癌或血液系统恶性肿瘤经蒽环类药物化疗后,通过流速编码的相位对比电影发现主动脉血流脉冲流速增加,而升主动脉随心动周期的管腔变化幅度缩小。上述征象提示主动脉管壁的顺应性减低,或者僵硬度提高。


心肌弥漫纤维化


化疗所致的局灶性心肌纤维化可通过常规LGE评估,但有些药物所致的心肌损伤可能是渐近性弥漫性心肌纤维化,此时,LGE由于缺少正常心肌对照,而可能低估化疗所致的迟发性心肌损伤。新兴的T1 mapping成像及细胞外间质容积

分数(extracellular volume fraction , ECV)则能够克服传统LGE的局限性,定量评估心肌纤维化。


基于磁共振成像的心肌炎症及水肿能够提示化疗早期的心肌损害,并预示心功能障碍。室壁张力的变化提示早期的心室功能异常。虽然化疗心肌损伤的LGE形态各异,但却是未来心血管主要事件(MACE)的独立危险因素。新兴的T1 mapping成像及ECV能够定量评估弥漫性心肌纤维化,在化疗所致的迟发性亚临床心肌损害以及随访中具有重要的应用价值。


生物标志物——定期监测有助降低心脏毒性风险

(北京大学第三医院心血管内科徐伟仙)


心肌肌钙蛋白是肌钙蛋白复合体的多肽亚单位。肌钙蛋白是参与肌肉收缩的重要调节蛋白,分别由源于不同基因的3个亚基组成:心肌肌钙蛋白C(cTnC)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)。在心肌发生变性坏死、细胞膜破损时,cTnI 和cTnT 弥散进入细胞间质,出现在外周血中。应用蒽环类药

物化疗的患者cTnT/cTnI的水平显著增高,且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前,cTnT/cTnI 即可检测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。

脑钠肽(BNP)和N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是目前公认的心力衰竭的常用指标,浓度与心衰程度相关,是判定心衰及其严重程度的客观指标,可依此评价心脏功能。既往研究也显示肿瘤患者接受蒽环类药物治疗期间BNP/NT-proBNP 的升高与左室功能损害相关。

欧洲临床肿瘤学会(ESMO)关于化疗药物心脏毒性的临床实践指南建议:在抗肿瘤化疗中,应定期监测cTnI(化疗结束时,结束后12、24、36、72小时以及化疗结束后1个月)和BNP(化疗结束时和结束后72小时),以降低心脏毒性发生风险。


结语

 目前,蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明确,可能的主要机制是活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激,导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA 的损伤等。其他机制包括药物毒性代谢产物的形成,抑制核苷酸及蛋白合成,血管活性胺的释放,降低特异性基因的表达,线粒体膜绑定的损害,诱导凋亡,干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改

变等。

尽管抗肿瘤药物导致心力衰竭的检测手段很多,但是至今仍然没有研究证实哪一种检测方法可以作为“金标准”,在化疗早期发现亚临床心脏毒性损伤有很高的敏感度和特异度。探索更敏感、更特异的生物标志物是目前的一个研究

热点。

针对抗肿瘤药物引起心力衰竭的发病机制,研发预防和减轻抗肿瘤药物导致的心脏毒性的药物也是目前该领域的研究热点,力求做到早发现、早监测、早预防、早治疗抗肿瘤药物导致的心脏毒性,提高肿瘤患者的治疗疗效和生活质量。



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