Fleischner学会肺非实性结节处理指南解读

lyzhuyuyin 2016-04-23

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本文原载于《中华放射学杂志》2013年第3期

2005年Fleischner学会公布了关于肺小结节的处理指南，现在这些标准广泛应用于临床。但是，越来越多的临床工作者认识到其在肺非实性结节处理策略方面的局限性，尤其是缺少对此类单发或多发结节细节的认识。基于肺非实性结节的定义和2011年初由国际肺癌研究会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)联合公布的肺腺癌的国际多学科分类标准bJ。结合近年来的有关文献H引，neischner学会制定了6条推荐指南，其中3条是关于孤立性肺非实性结节的，另外3条针对多发肺非实性结节。最后讨论了目前仍存在的需要进一步研究的争议问题。

该指南是对大量肺非实性结节研究的文献进行系统性回顾总结的结果。与2005年发布的关于实性肺结节的处理指南相比有以下区别：(1)该指南没有像以往那样将吸烟者、戒烟者或从未吸烟者区分开，原因是尽管吸烟者有更大可能罹患癌症而且往往预后更差，但仍没有足够的数据来支持完全基于吸烟史而使用不同的指南。(2)其他已知的危险因素，包括肺癌家族史和暴露于潜在的致癌因子中也没有单独区分。(3)由于MSCT的广泛应用，多发肺非实性结节的检出率日益增多，因此该指南将多发非实性肺结节纳入其中。鉴于这些病变更加复杂，该指南比2005版更有弹性，每一个具体的建议都有特定的补充说明。

推荐指南一

孤立的、直径≤5 mm的纯磨玻璃密度结节(GGNs)不需要CT随访观察。

1．理由：(1)此类病变可能是不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)，尽管AAH和腺癌之间的关系已有研究报道，但AAH恶变需要多长时间仍未知，这些病变随访几年后通常还是稳定的，而且常常没有任何表现。(2)研究表明，纯GGNs平均倍增时间超过3—5年，使监测此类病变的变化更加困难。(3)在现有技术条件下，对≤5 mm的GGNs病变进行准确定量测定非常困难，病变大小的测量容易受到观察者间和观察者自身变异性的影响，可重复性差。因此，常规CT随访这种病变可能导致结果不确定，同时浪费医疗资源，并会给患者带来过量辐射。

2．补充说明：(1)连续1 mm图像是监测微小无症状结节增长的最佳选择，尤其对纯GGNs。有必要采用连续薄层CT(1 mm层厚)以确认病灶是否为真实的GGNs，尽可能避免在厚层图像(通常是5 mm)上将实性结节误以为非实性结节(图1，2)。(2)任何大小的纯GGNs，有肺外恶性肿瘤史并不影响遵循这些指南。因为有数据表明，纯GGNs罕见转移性。

推荐指南二

孤立的、直径>5 mill的纯GGNs，发现病变后3个月进行CT复查以确定病变是否依然存在；如果病变仍然存在且没有变化，则每年cT随访复查，至少持续3年。

1．理由：(1)发现病变后3个月进行全胸CT随访基于以下考虑：首先，纯GGNs和部分实性结节都可能在短期随访后消失，如病变消失则可以避免患者过长时间的猜疑和焦虑(图3，4)。第二，最初的短期随访还能确保迅速增大的病变得到有效检测，例如在黏液型腺癌患者中就会出现。第三，如果在发现病变后，并没有保存其薄层图像，执行短期随访还可继续获得薄层图像作为基线。(2)据IASLC—ATS—ERS肺腺癌新分类，大多数此类病变要么被证实为良性，要么证实为AAH、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)或微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)，因此密切监测其形态学细微变化，强调使用CT长期随访复查，可避免过度诊断和不必要的手术。(3)此类表现的病变在形态学上良、恶性仍有较大的重叠，目前除了手术切除之外还没有可靠的方法来判断病变的病理特征，密切监测可以保证在发现病变后早期识别。随访中提示恶性的危险因素包括：病变直径超过10 mm和具有肺癌病史。(4)最重要的是，在随访监测过程中发现病变增长后进行手术切除的病变，cT随访造成的时间耽搁对患者预后没有任何不利影响(图5，6)。

2．补充说明：(1)目前，没有疾病初期使用抗生素的指征。(2)对该类病灶的准确监测要求CT扫描技术前后统一。虽然首次CT检查可能采用5 mm层厚图像重建，随访检查应该包括连续1 mm层厚图像，并使用低剂量技术。(3)由于小的纯GGNs在PET上常不显像；而且此类病变常为局灶性，特别是的病变，不太可能发生淋巴结或血行转移，因此18F一脱氧葡萄糖(FDG)PET．CT的诊断价值有限。(4)由于这些病变的穿刺结果往往为阴性或常误诊；而且对生长缓慢的纯GGNs推迟手术切除并不影响其随后的分期。因此，经胸或经支气管细针肺穿刺活检，只适用于不能进行手术而采用立体定向放射治疗或射频消融等替代疗法的患者。(5)对于增大、实性成分增多等具有恶性特征的病变，应考虑采用胸腔镜下外科楔形切除、肺段切除或亚段切除，而不是传统的肺叶切除。(6)尽管提出了许多将结节量化的技术，但仍没有达成共识，缺乏值得推荐的已经验证过的最优方法。但不管使用什么方法，应该强调的是，测量方法要前后一致。

推荐指南三

孤立的部分实性GGNs，特别是实性成分>5 mm的病变，3个月后复查发现病变增大或没有变化时，应该考虑其为恶性可能。

1．理由：(1)大量研究证明Ll引，不管结节大小，部分实性GGNs较纯GGNs及实性结节恶性可能性大，因而需要更加积极的诊断。(2)虽然GGNs病变内实性成分的增多强烈提示病变为浸润性腺癌，但内部实性成分<5>的病变例外，因为这些病变常常被证实是AIS或MIA，提示保守处理。

2．补充说明：(1)因为这些病变在随谤过程中可能消失，因此强烈建议首次检查3个月后进行复查，观察其变化。随访中要考虑的因素包括年龄、性别、患肺癌的高危因素、吸烟史、多发性、嗜酸性粒细胞增多等。应该谨慎的是体积缩小、密度增加的病变也完全可能是恶性。(2)实性成分大小的测量以及实性成分和磨玻璃密度(GGO)含量百分比的测量尤为重要。实性成分越多，浸润性腺癌的可能越大，预后越差。测量非实性结节的直径取其长、短径的平均值。实性成分的大小是在纵隔窗上病变截面处测量其最大直径。(3)此类结节强调采用连续薄层低剂量CT扫描，虽然已经提出了许多定量分析非实性结节的方法，但目前意见仍不统一。(4)特别关注内部实性成分很少或直径<5>的GGNs(图7，8)，这些病变如果是肿瘤，应归类为MIA。如行根治性切除，其生存率100％。但在特定情况下(例如患者无手术适应证时)也应该像纯GGNs一样提出更为保守的治疗方法。(5)对于直径8—10 mm的部分实性GGNs，建议18F-FDG PET-CT进一步分析，有利于更准确地评估预后以及优化术前分期。(6)与>5 mm的纯GGNs的建议类似，不推荐经皮或经支气管肺穿刺活检用于部分实性结节，除非不能进行外科手术。在外科手术切除方面，局限性胸腔镜下楔形切除或节段切除术可以代替标准肺叶切除术。

推荐指南四

多发的、直径<5>的、边界清楚的GGNs，应采取比较保守的方案，建议2年和4年CT随访。

1．理由：直径<5>的多发GGNs中任一病变演变成浸润性癌的可能性尚未确定，但并不大于同类的单发病变(图9，10)。

2．补充说明：多发微小的GGO病变还应考虑到其他病变的可能，如吸烟者的呼吸性细支气管炎。

推荐指南五

多发纯GGNs，至少1个病变直径>5 mm，但没有特别突出的病灶，推荐首次检查后3个月CT随访，之后长期随访，至少3年。

1．理由：虽然目前关于孤立性和多发纯GGNs恶性可能性的报道有争议，而且一些研究表明，大的病变更有可能发展成浸润性癌H3|，但随访耽搁的时间并不影响患者的预后，因此无论患者是否有吸烟史，仍推荐每年cT随访，长期监测(图11—13)。

2．补充说明：与指南二类似。(1)使用一致的二CT技术与低剂量连续薄层CT扫描；(2)没有常规使用18F—FDG PET-CT的临床指征，尤其是对8—10 mm的病变；(3)没有常规经皮或经支气管肺穿刺活检的临床指征；(4)随访过程中测量技术必须前后统一。

推荐指南六

有突出病灶的多发GGNs，主要病变需进一步积极处理。在首次检查后3个月进行CT随访证实病灶仍然存在，建议对较大病灶进一步给予更积极的诊断和处理，尤其是对内部实性成分直径>5 mm的病灶。

1．理由：(1)尽管目前还没有可靠的方法来区分多原发癌和肺内转移瘤，但有报道指出，基因分析和更细化的病理亚型分类证实多发非实性结节是典型的多原发性肺癌，需要外科切除，除非具有黏液腺癌的病史。(2)虽然目前关于主要突出病变的定义不统一，但病灶内实性成分直径>5 mm的GGNs，>10 mm的纯GGNs，具有毛刺轮廓、空泡征或网格征的不典型的部分实性结节，纯GGNs或内部实性成分直径<5>的部分实性结节，若随访过程中出现病灶增大或密度升高；或者实性结节出现浸润性病灶特征，均要高度怀疑恶性(图14～17)。(3)在外科手术切除病例中，8％～22％能发现多原发肺癌[21|，CT筛查中发现腺癌的患者，最多18％为多原发肺癌陋]。多发GGNs的术后生存率与同一分期的孤立性肺癌患者相似。

2．补充说明：(1)与指南三中应用于部分实性GGNs的处理相似。需要强调的是，应考虑使用18F．FDG PET．CT来进一步确定8～10 mm病变的特征。(2)考虑到多个亚肺叶切除术后患者可长期生存的报道。具有手术指征的多发GGNs的患者，推荐可视胸腔镜下局限性肺楔形切除或肺段切除；(3)肺癌外科手术切除病例，建议每年cT随访监测，至少随访3年以上。极少数患者会新发恶性肿瘤。

需要进一步研究的问题

尽管关于GGNs的研究已经十余年，但仍有许多问题有待解决。

1．AAH或AIS进展为浸润性癌需要多长时间?最初表现为纯GGNs的病变，随访中75％的病灶增大，17％的病灶内部出现实性成分，23％病灶内部实性成分增多。对这些病变的演变认识还需要进一步研究和更多的数据支持。

2．如何将CT表现与新的IASLC．ATS—ERS分类关联?尽管可以沿用以前确定的CT,WHO分类相关性，但仍需要前瞻性研究的验证。

3．在确诊为浸润性癌的患者中生物标志物的角色是什么?是否可以用生物标记物决定表型和帮助鉴别其是否有侵袭性。

4．当怀疑非实性结节是浸润性癌时传统的保肺手术是否适用?在这种情况下，什么是最佳的外科手术方式?

5．肺非实性结节的自然病史有待于进一步前瞻性数据的积累，必须进一步开发可靠的定量方法来三维评估非实性结节。尽管许多文献提出了很多有益的建议，但迄今为止没有一个方法得到认可并推荐使用。

6．美国国家肺癌筛查计划(NLCST)初步结果的意义目前尚不确定，其数据的进一步分析是否会影响非实性结节的处理策略尚有待明确。

7．测量部分实性结节中实性成分和GGO含量的比例对未来肺癌TNM分期是否有意义?CT．病理对照研究的数据表明，测量病变侵袭性成分的大小(对应于CT中的实性成分)较肿瘤的大小更能预测鳞屑样生长腺癌患者的生存率。需要更多的关于CT定量测量的研究来进一步验证这个假说。

8．过度诊断肺癌是否存在风险?或许也是最重要的，许多小的癌症，尤其是确定为AIS甚至MIA的患者都可能永远不会导致死亡。虽然这是有争议的，但比较低剂量CT基线筛查(癌症患病率)和每年CT随访复查(癌症发病率)确诊的肺癌，基线筛查可发现更多的恶性非实性结节。种族和性别是否会影响非实性结节肿瘤的可能性也需要更多的研究。