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关键信息：小细胞肺癌的首次全基因组测序及转录组测序的跨组学研究
目的 小细胞肺癌是一种致死性的癌症，通常恶性疾病往往诊断较晚，由于患者的生存率如此之低以至于医生们都不愿意对患者进行手术来移除肿瘤；然而目前恶性癌症发生的分子机制并不清楚，而从1995年至今也没有被FDA批准的用于治疗小细胞肺癌的新型疗法。该实验是第一次对SCLC进行全面的基因组分析，揭示出这一疾病发病机制中从前未知的几个基因和生物学过程，为更有效的靶向治疗提供潜在的靶点。 方法 研究者对超过100个SCLC临床肿瘤样本进行了全基因组测序，再用Affymetrix 6.0SNP arrays进行分析；另外对8个SCLC鼠模型的肿瘤样品进行了外显子或全基因组测序。测序结果使我们对SCLC的突变图谱有了更多的了解。 结果 1.全基因组测序分析显示TP53和RB1基因在几乎全部病例上都发生了双等位基因失活，SCLC发病的原因是TP53和RB1功能的缺失。 2.基因组测序结果显示7%病例中均出现TP73位点上的断点，转录组测序确认这些基因重排产生了N端缩短的转录变异体，N端缩短的p73起显性负调节作用，是已确认的体内致癌基因。 3. 基因表达谱中Notch通路活性都较低，NOTCH家族在25%的SCLC病例中都突变了，表明NOTCH可能是SCLC的一个肿瘤抑制物。 结论 TP53和RB1基因失活是SCLC肿瘤发生的必要条件；而Notch是SCLC的肿瘤抑制物，研究者就在实验室通过激活遗传修饰小鼠机体的Notch信号来促进小鼠患小细胞肺癌，随后他们发现肿瘤的发生被有效地抑制了，研究结果表明，Notch信号通路或许可以作为癌症疗法的新型靶点。 研究结果 1.基因组测序图谱
I.显著突变的基因：TP53、RB1。 II.组蛋白乙酰转移酶基因CREBBP和EP300出现显著的束状突变和易位失活；显著突变的聚类出现在中心体功能相关的基因(ASPM, ALMS1和PDE4DIP)、RNA调控基因XRN1和四跨膜蛋白基因PTGFEN。 III.显著损伤的基因。这部分也包括了TP53、RB1、CREBBP和COL22A1，表明它们在SCLC可能具有生物相关性。 IV.与鼠SCLC形成相关的基因：PTEN、RBL1、RBL2。 V其他癌症中热点基因：BRAF,KIT、PIK3CA。 2.TP53、RB1高突变率 110个全基因组测序的样本中只有2个无TP53、RB1突变，染色体碎裂保留了它们的CCND1基因（编码cyclin D1）。研究者通过免疫组化结果确认了cyclin D1在这两个病例中的高表达，以及核Rb1的缺少，表明野生型RB1的染色体碎裂可能挽救了RB1的突变减少。此结果表明，SCLC发病的原因是TP53和RB1功能的缺失。 3.Notch信号通路 研究者在对转录组测序结果进行层级聚类分析时发现大部分SCLC肿瘤的基因表达谱中Notch通路活性都较低，NOTCH家族在25%的人SCLC病例中都突变了，表明NOTCH可能是SCLC的一个肿瘤抑制物。于是研究者检测了Notch通路激活对敲除了Trp53、Rb1、Rbl2的小鼠（TKO）的影响，结合人与鼠的SCLC、遗传改造小鼠的基因组和转录组测序结果，鉴定Notch为肿瘤抑制物，负责调控SCLC神经内分泌分化。
N2ICD：Notch2受体胞内区基因
本项研究通过对SCLC肿瘤样本基因组、转录组进行跨组学的深入分析并进行动物实验等功能验证，为SCLC治疗找到了新靶点Notch信号通路，其研究思路值得借鉴参考。
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