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2015年世卫组织发表的报告指出，细菌对抗生素的抗药性是全球公共卫生的一个“重大威胁”。在分析了114个国家的数据之后，该报告称，全球几乎所有地区都出现了细菌对抗生素产生抗药性的问题，报告形容现在是“后抗生素时期”，亦即几十年来都可以治愈的简单细菌感染，如今却可能无法治愈。中国科学院广州地球化学研究所发布的一项研究结果显示，2013年中国抗生素总用量约为16.2万吨，占全球一半的用量，其中52%为兽用抗生素，抗生素在兽医中的不当使用再次引发关注。 1、 兽用抗生素滥用/乱用现状及危害 兽用抗生素通常包括两大部分，即注射用抗生素（治疗药）与饲料添加剂用抗生素（又称动物生长促进剂）。关于兽用抗生素中的饲料添加剂用途已引起医学界的广泛关注。许多新型抗生素产品（如头孢克洛、新喹诺酮类的环丙沙星、司帕沙星等以及大环内酯类的阿奇霉素等）上市短短几个月即已发现有耐药菌株产生，其中很大原因与畜禽饲料中大量使用抗生素作为添加剂有关。动物肠道中的耐药菌会通过粪便进入土壤，再通过农作物—食物链传递给人类，最终使人体内产生相同的耐药菌株。如几年前国外广泛报道的“超级细菌”（耐万古霉素的金葡菌）的出现即为一典型例子。 动物滥用、乱用抗生素造成的危害比瘦肉精大得多，因为瘦肉精只会直接危害消费人群，而滥用、乱用抗生素不但直接危害消费人群，而且会导致耐药菌甚至超级细菌的产生，给人和动物造成巨大潜在威胁。长期以来，制药企业都在和细菌的耐药性“赛跑”，最终的结果是制药企业“落败”。上世纪80年代，全球有40多家制药企业竞相研发抗生素，而现在，还在研发抗生素的大型制药企业不超过4家。究其原因，是因为抗生素研发需要耗费大量时间和金钱，但是新产品上市仅仅两年，耐药菌就出现了。产品效力下降严重影响了销售，按照市场规律，创新药物至少需要销售5年才有利可图，而两三年的时间药厂根本就收不回成本，因此纷纷退出抗生素“竞赛”。其中，抗生素的滥用、乱用也进一步加速了药厂抗生素研发不断缩水的进程。我们应该清醒的认识到，抗生素是一种宝贵的医药资源，而且在很大程度上是一种不可再生资源，随着耐药性的扩散和不同抗生素效力的下降，可以认为这是一种医药资源的“耗竭”。从研发和使用角度讲，抗生素的不合理使用也是一种巨大的“资源浪费”。 2、抗生素补充与替代 抗生素耐药的普遍化使有效替代药物的研究成为学术与产业热点。以下是一些有希望的抗生素替代方法与潜在产品。 1）抗菌肽：是由宿主产生的一类能够抵抗外界病原体感染的内源性小分子多肽，广泛存在于各种生物体内。它与传统抗生素的作用机制不同，故细菌不易对它产生耐药性。目前世界上已知的抗菌肽共有1700余种，并且不断有新发现的抗菌肽被补充到抗菌肽数据库中。由于从动植物中分离和化学合成抗菌肽成本高昂，主要通过蛋白重组和发酵工艺规模化生产抗菌肽。通过对抗菌肽分子的有效改造，能够提升其抗菌效力。 2）噬菌体：在所有抗生素替代品中，噬菌体（即攻击细菌的病毒）在临床上使用时间最久。与抗生素相比噬菌体有很多优势：每一种噬菌体只攻击一种类型的细菌，因此噬菌体治疗不会损伤机体内无害的细菌。另外，自然界为人们提供了用之不竭的噬菌体资源，在细菌出现抗性时很容易找到替代品。 3）群体感应及生物被膜抑制剂：在自然界中，很大一部分的微生物以生物膜的形式生存，使其可以抵抗抗生素以及人体免疫系统的清除。群体感应是指细菌能自发产生、释放一些特定的信号分子，并能感知其浓度变化，调节微生物的群体行为。任何能阻断病原菌对信号分子感应的方式都可以减弱细菌的致病力。相对于传统抗生素而言，群体感应抑制剂不会对细菌产生强烈的生存压力，避免耐药菌株的产生，因此这类化合物具有巨大的开发价值。 4）抗体：通过免疫刺激和被动免疫应答，可以获得具有预防、治疗效应的特异性抗体。其中卵黄抗体（IgY）更具商业优势，IgY能抵抗幼龄动物肠道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化，故常在幼畜饲料或添加剂中加入一定量的针对某种特定疾病的IgY，以使其获得有效的被动免疫。此前认为因技术与成本障碍难以在兽医临床上推广的基因工程抗体现在也在兽医上逐渐看到应用前景。例如可借鉴转基因技术，可将抗体基因导入到饲料中，起到防病治病的作用。 5）天然产物/中草药：中草药是天然物质，通常具有低毒、无抗药性、功能性强、经济实用等特点，在杀菌抑菌的同时往往兼具促生长、提高饲料转化率、抗病毒、增强免疫力、抗应激等功能。兽医临床上使用的中草药（或相应的饲料添加剂）或具有直接的抑菌杀菌作用、或通过抑制细菌的毒力因子从而降低细菌的危害、或通过改善、提高机体免疫系统功能而起到间接抗菌作用、或上述方式兼而有之。 6）菌影：是革兰阴性菌被噬菌体的裂解基因裂解后形成的完整细菌空壳，不含有胞浆成分，但仍保持细菌细胞形态、黏附性、细菌表面抗原性等特性。与传统的灭活苗相比，其具有菌体表面抗原决定簇并保留天然构象，可同时刺激机体产生体液免疫和细胞免疫，免疫原性优于灭活苗。同时，菌影又可作为亚单位疫苗和核酸疫苗的理想载体，用于构建细菌多价或多联疫苗。 7）微生态制剂：可促进肠道正常微生物菌群生长繁殖、抑制致病菌生长繁殖，从而达到调节肠道免疫和促进动物生长的作用。微生态制剂虽然能部分替代抗生素，但目前微生态制剂与抗生素的普遍使用是相互矛盾的。在目前微生态制剂的基础上，也可考虑通过基因改造等方式，通过对一些优势菌种的遗传改造，导入优势基因如必须氨基酸合成酶基因、疫苗基因等，让微生态制剂在肠道内产生必需氨基酸或某些传染病病原的免疫保护蛋白，从而刺激机体对病原菌或其他病原产生保护性免疫反应，避免额外的疫苗注射过程。 8）饲用酶制剂：其具有直接分解营养物质、提高饲料利用率、改善消化机能、激活内源酶分泌和提高消化酶浓度的作用，可代替抗生素的促生长作用。类似功能的抗生素替代物还有合生元（素）、有机酸制剂、化学益生素（寡糖）和益生素制剂及其发酵饲料等。 9）开发新型抗生素：采用新型手段从微生物，尤其是从极端微生物环境下的生物资源入手，寻找新型抗生素。现已开发出的新型杂合抗生素即通过激活放线菌沉默基因生产新的抗生素。或利用现代化学与合成技术，在原有的抗生素基础上进行结构改造或人工模拟合成新的半合成抗生素。 10）开发抗生素新剂型：老药新用，通过剂型和给药方式的改良、优化，有助于提高抗生素的使用效果、降低药物残留的风险。取决于兽医现实需求，可以积极开发靶向制剂、局部给药制剂和纳米药物制剂等新剂型。 尽管有多种抗生素替代策略，现仍多处于研发阶段，上市使用的产品较少，同时考虑到目前抗生素合理使用的不可替代性和畜禽养殖者的利益，并不宜全面禁止使用抗生素。目前应重视谨慎合理的抗生素使用原则、科学使用抗生素替代以及还原动物肠道微生态平衡。不同的抗菌策略之间并不必然是互相排斥、竞争的关系，可以形成互为补充的抗菌“组合拳”。 3、合理使用抗生素 抗生素滥用、乱用不只是过度使用，准确地说是不规范使用。使用抗生素最好是“一刀毙命”，最忌讳的就是“温柔一刀”。使用剂量不足或过量更容易会诱导细菌产生耐药性。因此，对于养殖业的抗生素使用需要科学、理性对待。相关政府职能部门应加大宣传力度，尤其针对中小规模养殖场和散户，宣传抗生素的正确使用方法。建议通过规范养殖和采用新技术、新产品逐渐取代饲料添加剂用抗生素，将抗生素的使用应更多的限定在治疗和处方药的使用范畴内。随着执业兽医师制度的规范，我国已经逐步有条件开展兽医处方的登记、联网，以及在此基础上的兽药使用监测与统计，将使用的抗生素登记记录。 政府职能部门应通过各种途径加强对兽用抗生素研发、生产、销售、使用全链条监管与跟踪。通过抗生素生产渠道的GMP制度、兽药销售渠道的GSP制度、抗生素残留的监测网络、动物免疫与用药建档、畜禽产品信息可追溯制度、抗生素残留监测技术与产品的开发推广、抗生素残留标准的制定等措施严把兽用抗生素生产、销售和使用关，筑起“有抗畜禽产品”进入市场的“防火墙”。 进一步规范兽用抗生素的使用，有赖于建立兽用处方药管理制度和严格运行执业兽医师制度，将兽用抗生素的使用全面纳入医师处方记录和国家药物监控计划之中，严格控制抗生素的使用；在遵循必要的治疗性抗菌药使用同时，逐渐降低饲料用抗生素的使用。加强执法，结合农业部近期出台的全国兽药（抗菌药）综合治理五年行动方案，实施兽药标签和说明书规范行动，严厉打击标签和说明书擅自改变适应症、改变用法用量等严重影响兽药安全使用的违法违规行为。积极引导，加强兽药安全使用技术培训和指导，组织开展兽用抗生素风险评估，及时淘汰存在风险的品种。相关部门应进一步激励兽药创新，研发动物专用抗生素，禁用目前人类疾病治疗还在使用的抗生素，同时加强对抗生素残留和耐药性风险的预警监测工作。从丹麦治理抗生素滥用的经验来看，在丹麦发布猪禁止使用非治疗性抗生素（尤其是阿伏霉素）之后的16年来，猪用抗生素的使用量下降了50%，产仔量却有所增加。虽然在禁用初期出现了动物死亡率增加的现象，但在禁用10年后恢复了正常。可见滥用、乱用抗生素是完全可以抵制的，但同时也是个长期的过程。 在畜牧业中慎用、限用以及合理使用抗生素应是一个有计划性和协调性的过程，过于急躁的行动不利于畜牧业的健康持续发展。通过转变目前我国的饲养方式和加强新技术与新产品的研发，逐步找到饲用抗菌药物类促生长剂的替代物，并在兽医临床上规范合理地使用抗生素，才有可能使抗生素这把双刃剑真正地为畜牧业保驾护航，造福人类。 (张小莺) |
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