[乳腺癌高峰论坛] 病理完全缓解（pCR）能否作为乳腺癌患者新辅助治疗后临床结局的替代指标?

渐近故乡时 2016-04-25

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　　在新药问世过程中，由于转移性乳腺癌存在可评价病灶以及短期随访可能观察到的临床结局，药物疗效评价容易获取；而早期乳腺癌术后辅助治疗由于缺乏可观察病灶，短期随访较难获取药物的疗效评价。新辅助治疗作为局部晚期乳腺癌的标准治疗，在新药疗效观察中的优势颇受关注。治疗有效率是否均能转化为生存获益，继而在术后辅助治疗中推广，是临床医生所面临的问题。

　　NSABP B-18和B-27研究显示：获得病理完全缓解（pCR）预示着良好的预后，那么，是否在所有新辅助治疗中都是如此？pCR能否作为乳腺癌患者新辅助治疗后临床结局的替代指标？

　　早期JCO（2014.12）发表的一篇综述中分析了29项临床试验结果，不同试验采用的pCR定义不同，其中17项试验采用标准的pCR定义（乳房与腋窝均无浸润癌与原位癌成分或仅有原位癌成分ypT0ypN0或ypT0/isypN0）；11项试验将pCR定义为乳房无浸润癌成分，不考虑腋窝状态（ypT0/isypN0/+）；另1项研究没有pCR的定义描述。纳入研究的pCR率从3%至48%不等（中位16%）。研究结果显示，pCR与DFS、OS无显著相关性，新辅助治疗对pCR的提高并未转化为相应的生存获益。依据不同治疗组别进行的亚组分析结果显示，仅剂量强度和剂量密度与标准剂量组间对比显示获得pCR的患者DFS和OS上均有获益，其他组间比较未见相关性。依据不同pCR定义的组间比较，也未显示pCR与DFS和OS的相关性。

　　实际上，以上研究的结论同美国乳腺癌新辅助治疗协作组（CTNeoBC）的一项荟萃分析结论非常相似，该研究回顾分析了12个乳腺癌新辅助试验（其中8个也纳入了以上研究），结果发现pCR可以作为独立预后指标，但不能预测长期生存。

　　NSABP B-18和B-27试验首次报道了新辅助化疗后pCR与预后的改善相关，而在其后的队列研究和meta分析中亦有证实。基于这些结论，pCR在新辅助治疗中成为主要研究终点。新的抗HER-2药物帕妥珠单抗由于在新辅助治疗中有提高pCR率的效应获得美国FDA的快速批准。欧洲药品管理局也在考虑将早期高危乳腺癌患者pCR率的提高作为新药批准条件。然而，关于pCR作为临床获益的替代指标的有效证据仍是缺乏的，因此美国FDA和欧洲药物管理局声称，新药在获得快速批准后，DFS和OS的获益证据仍需验证。

　　2011年，圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）报告的GeparTrio研究,共入组患者2072例，先接受2个周期TAC方案新辅助化疗，根据疗效调整治疗，无效者（非进展）随机接受4个周期NX（长春瑞滨+卡培他滨）方案化疗或继续接受4个周期TAC方案化疗；有效者随机接受4个或6个周期TAC方案化疗。结果显示：

　　* 三阴性和HER-2阳性型患者pCR反应率高，Luminal型患者pCR反应率则低；

　　* 对于Luminal A型和Luminal B(HER-2阳性)型乳腺癌，获pCR患者与未达pCR患者的DFS无差异，即pCR并不能带给患者DFS的获益；

　　* 但根据疗效调整治疗方案却可以改善DFS；对于三阴性和HER-2阳性型乳腺癌，根据疗效调整治疗方案不能给患者带来DFS获益，但获pCR者DFS显著改善；

　　* 获益最大的是Luminal B型（HER-2阴性）患者，无论是调整治疗方案还是获得pCR者，DFS均有改善。

　　而2015年圣安东尼奥会议（SABCS）报道的Geparsixto研究显示，三阴性乳腺癌患者新辅助化疗中，pCR可以转化成DFS获益；CALGB40603同样支持pCR可以作为替代远期生存的指标。这两个试验似乎可以得出结论：早期三阴性乳腺癌新辅助化疗所致pCR可以带来预期生存获益，因此可以对早期三阴性乳腺癌新辅助化疗追求pCR持肯定态度；而对HER-2阳性患者，曲妥珠单抗联合化疗较单独化疗组能明显提高pCR率，结果同辅助治疗中联合应用有更好临床结局的结论一致。

　　而NOAH（新辅助曲妥珠单抗）研究的最新结论也提示在达到pCR患者中有更好的生存获益。NeoALTTO研究显示新辅助抗HER2治疗后实现pCR的患者的EFS和OS优于未获得pCR的患者，认为pCR率可以转化为生存率。但ALTTO辅助治疗研究却认为不能将pCR率转化为生存获益，所以大家对pCR率的改善是否等同于EFS和OS的改善存在争议。这可能与入组患者的异质性、治疗模式的差异相关，但仍需进一步的研究。

　　回顾以上研究，我们发现虽然对于pCR的争议仍然存在，但对于pCR的认识却有明显提高。乳腺癌的不同分子分型不仅预示着不同的预后，且对新辅助化疗的反应率也不同。高复发风险的三阴性乳腺癌和HER-2扩增型乳腺癌有更高的pCR率，且其pCR可能具有预测预后的意义，这类患者的新辅助化疗可适当追求pCR，若患者无希望获得pCR，应尽早手术，避免无谓的方案调整或疗程延长；而对于恶性程度较低的乳腺癌亚型，如Luminal A、Luminal B（HER-2阳性）乳腺癌，新辅助化疗时应根据疗效及时调整治疗方案，不宜追求pCR。

　　综上所述，我们在临床工作中开展新辅助化疗时，应根据乳腺癌的不同分子亚型采取不同的治疗策略，适宜地追求pCR。而在临床研究设计中分析pCR作为生存获益的替代指标时，除了患者群体和对治疗反应的异质性以外，也要考虑pCR的定义，不同治疗方案，以及术后其他辅助治疗（化疗与内分泌）等潜在的影响因素。